N‑羧烷基耳他汀类及其应用制造技术

本申请涉及N末端被羧基烷基取代的新型单甲基耳他汀E和单甲基耳他汀F衍生物、制备这些衍生物的方法、这些衍生物用于治疗和/或预防疾病的用途，还涉及这些衍生物用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病更具体地是过度增殖性疾病和/或血管生成疾病，例如癌症。这种治疗可以采用单一疗法的形式或者与其它药物或其它治疗性措施相结合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-羧烷基耳他汀类及其应用
本专利申请涉及N末端被羧烷基取代的单甲基耳他汀E(monomethylauristatinE)和单甲基耳他汀F(monomethylauristatinF)的新型衍生物、合成这些衍生物的方法、这些衍生物用于治疗和/或预防疾病的用途、以及将这些衍生物用于制备治疗和/或预防疾病(例如，特别是过度增殖性疾病和/或血管生成疾病，如各种形式的癌症)的药物的用途。这种治疗可采用单一疗法的形式或者结合其它药物或其它治疗措施。
技术介绍
癌症是多种组织中不受控制的细胞生长的结果。在很多情况下，新细胞长入现有组织中(侵袭性生长)或者转移至远端器官。癌症发生于多种器官中并且病变通常具有组织特异性过程。因此术语“癌症”是描述各种器官、组织和细胞类型的一大群特定疾病的通称。在一些情况下，早期肿瘤可通过手术和放疗措施加以去除。转移性肿瘤通常可以仅用化疗剂进行姑息治疗。本文的目标是寻找延长生命与改善生活质量的最佳组合。目前大多数肠道外给药的化疗剂并非以靶向的方式被分布到肿瘤组织或肿瘤细胞，而是经全身给药被非特异性分布到患者全身，即与药物接触的部位常常是不需要药物的部位，例如健康的细胞、组织和器官。这会导致不良反应或者甚至导致严重的全身毒性作用，然后常常严重限制治疗上可使用的药物剂量范围或者必须完全停用药物。因此多年来开发新化疗药物的工作重点是，一方面在肿瘤细胞或其外周组织中改进并选择性利用这些化疗剂以及作用的提高相关，另一方面使毒性副作用最小化。迄今为止人们已作出很多努力来开发把药物引导入靶细胞的有效方法。然而，，优化药物与胞内靶标的结合并且优化药物在细胞(如相邻细胞)内分布仍然是困难的任务。例如，单克隆抗体适用于对肿瘤组织和肿瘤细胞的靶向定位。近年来，基于这种药物的活性，用于癌症临床治疗的这种抗体的重要性显著提升，所述药物例如是曲妥珠单抗(贺赛汀)、利妥昔单抗(美罗华)、西妥昔单抗(爱必妥)和贝伐单抗(阿瓦斯丁)，这些药物已被同时批准用于治疗单独的特定肿瘤疾病(参见例如G.P.Adams和L.M.Weiner,Nat.Biotechnol.23,1147-1157(2005))。因此，大幅提高了人们对所谓“免疫偶联物”的兴趣，在免疫偶联物中针对肿瘤相关抗原的内化抗体通过连接单元(“接头”)与细胞毒剂共价连接。在把将偶联物导入肿瘤细胞之后将抗体分离除去，细胞毒剂被释放到肿瘤细胞中，在其中细胞毒剂直接地和选择性地展现其作用。这样，对正常组织的损伤可保持在明显小于癌症常规化疗的范围内(例如，参见J.M.Lambert,Curr.Opin.Pharmacol.5,543-549(2005)；A.M.Wu和P.D.Senter,Nat.Biotechnol.23,1137-1146(2005)；P.D.Senter,Curr.Opin.Chem.Biol.13,235-244(2009)；L.Ducry和B.Stump,BioconjugateChem.21,5-13(2010))。除了抗体，还可以将小分子药物领域的粘合子(binder)用作选择性结合特异性靶标(例如受体的)接头(例如，参见E.Ruoslahti等人,Science279,377-380(1998)；D.Karkan等人,PLoSONE3(6),e2469(2008年6月25日))。同样了解到细胞毒药物与定位配体的偶联物在配体和药物之间具有用于释放药物的限制性裂解位点。例如，这种“预定的断裂点”可由肽链组成，该肽链可在某个特定位点通过位于反应位点的特异性酶被选择性地裂解(参见例如，R.A.Firestone和L.A.Telan的美国专利申请US2002/0147138)。耳他汀E(AE)和一甲基耳他汀E(MMAE)是海兔毒素的合成类似物，海兔毒素是一组特别的线性类肽，最初是从海洋来源中分离，其中的一些对肿瘤细胞具有非常强的细胞毒活性(例如参见综述G.R.Pettit,Prog.Chem.Org.Nat.Prod.70,1-79(1997)；G.R.Pettit等人的《抗癌药物设计》(Anti-CancerDrugDesign)10,529-544(1995)；G.R.Pettit等人的《抗癌药物设计》(Anti-CancerDrugDesign)13,243-277(1998))。耳他汀E（AE）：R=CH3单甲基耳他汀E(MMAE)：R=H然而，MMAE具有全身毒性相对较高的缺点。另外，当以抗体-药物偶联物(免疫偶联物)的形式使用时，该化合物与抗体和活性成分/药物之间的这种连接单元(接头)不相容，该连接单元不具有酶可切割的预定断裂点(S.O.Doronina等人，BioconjugateChem.17,114-124(2006))。一甲基奥他汀F(MMAF)是具有C-末端苯丙氨酸单元的耳他汀衍生物，与MMAE相比其仅具有中等抗增殖作用。这很可能归因于游离的羧基，该羧基由于其极性和电荷而使该化合物对细胞活力产生负面影响。在本文的上下文中，MMAF的甲基酯(MMAF-OMe)已被描述成具有中性电荷且能够穿过细胞膜的前药衍生物；其对多种癌细胞系的体外细胞毒性比MMAF高出几个数量级(S.O.Doronina等人，BioconjugateChem.17,114-124(2006))。可认为该作用是由MMAF自身所引起，MMAF在前药被引入细胞后通过细胞内酯水解而被快速释放。单甲基耳他汀F(MMAF):R=H单甲基耳他汀F-甲基酯(MMAF-OMe):R=CH3然而，基于简单酯衍生物的药物化合物通常具有由于非特异性酯水解所引起的化学不稳定性风险，例如由于血浆中的酯酶引起的独立于预定作用位点的酯水解。这会大大限制这种化合物在治疗中的适用性。此外，耳他汀衍生物例如MMAE和MMAF还是由肿瘤细胞表达的转运蛋白的底物，这会导致形成对这些活性成分药物的耐药性。因此，本专利技术的目的是鉴定新型耳他汀化合物以及提供它们在癌症中的治疗用途，使得这些耳他汀化合物在全细胞试验中比只具有中等效力的单甲基耳他汀F(MMAF)具有更强的细胞毒性活性、并且/或者具有更低的转运蛋白的底物特性。这种物质也可以特别适合用作用于与蛋白质(例如，特别是抗体)连接或者与低分子量配体连接从而形成具有抗增殖作用的(免疫)偶联物的毒簇。WO2005/081711A2中公开了单甲基耳他汀F(MMAF)及其各种酯衍生物和酰胺衍生物。WO01/18032A2中描述了其它具有C-末端酰胺取代的苯丙氨酸单元的其它耳他汀类似物。WO02/088172A2和WO2007/008603A1对包含苯丙氨酸侧链修饰的MMAF类似物的申请了专利保护，WO2007/008848A2描述了苯丙氨酸的羧基被修饰的化合物。WO2009/117531A1中描述了通过N-或C-末端连接的其它耳他汀偶联物(还参见S.O.Doronina等人，BioconjugateChem.19,1960-1963(2008))。本专利技术的主题是通式(I)的化合物以及它们的盐和溶剂合物及这些盐的溶剂合物式中：L表示直链(C1-C12)-烷二基，该直链(C1-C12)-烷二基最多可被甲基取代四次，并且在该直链(C1-C12)-烷二基中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.16 EP 11158481.91.一种式(I)的化合物或其盐，其中L表示直链(C1-C12)-烷二基，所述直链(C1-C12)-烷二基最多可被甲基取代四次，并且在所述直链(C1-C12)-烷二基中(a)两个碳原子可以以1,2位、1,3位或1,4位的形式彼此桥连，从而任选地在这两个碳原子之间形成(C3-C6)-环烷基环或苯环，或者(b)最多三个彼此不相邻的CH2基团可被-O-代替，并且T代表下式的基团，式中*表示与氮原子的连接位点，R1表示苯基或1H-吲哚-3-基，并且R2表示氢或下式的基团式中**表示与各自的T基团的各自连接位点，A表示直链(C1-C4)-烷二基或直链(C2-C4)-烯二基R3表示可被(C1-C4)-烷氧羰基或羧基取代的苯基，n表示0、1或2的数字，R4表示苯基、苄基或2-苯基乙基，这些基团可被(C1-C4)-烷氧羰基或羧基取代，Het表示最多含有三个选自N、O和/或S的环杂原子的二价5元杂芳环，并且R5表示可被苯基取代的(C3-C6)-环烷基、苯基或(C1-C4)-烷基，其中上述苯基可相应地被(C1-C4)-烷氧羰基或羧基取代。2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐，其特征在于，L表示直链(C1-C8)-烷二基，其中(a)两个碳原子可以通过与位于所述两个碳原子之间的一个或两个碳原子一起形成苯基环而以1,3位或1,4位的形式彼此桥连，或者(b)最多两个彼此不相邻的CH2基团可被-O-代替，并且T代表下式的基团，式中*表示与氮原子的连接位点，R1表示苯基或1H-吲哚-3-基，并且R2代表氢或下式的基团式中**表示与相应的T基团的连接位点，A表示乙烯-1,2-二基或丙烯-1,3-二基，R3表示可被(C1-C4)-烷氧羰基或羧基取代的苯基，Het是选自吡唑基、咪唑基、1,3-噁唑基、1,3-噻唑基、1,2,4-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基的二价5元杂芳环，并且R5表示可被(C1-C4)-烷氧羰基或羧基取代的苯基。3.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐，其特征在于，L表示直链(C1-C6)-烷二基，T代表下式的基团，式中*表示与氮原子的连接位点，R2表示氢或下式基团式中**表示与相应T基团的连接位点，A表示乙烯-1,2-二基，R3表示可被甲氧羰基或羧基取代的苯基，Het是1,3,4-噁二唑-2,5-基，R5是可被甲氧羰基或羧基取代的苯基。4.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：HG·莱尔臣，S·埃尔谢赫，B·斯泰尔特路德维希，J·舒马赫，M·格诺特，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：
国别省市：