N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-N-((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-L-脯氨酰胺的晶型制造技术

本公开通常涉及N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-((7-氯4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-N-((1R，2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-L-脯氨酰胺的晶型。本法明通常还涉及包括一种或多种所述晶型的药物组合物、使用所述晶型治疗丙型肝炎病毒(HCV)的方法及获得这样的晶型的方法。

【技术实现步骤摘要】
N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-N-((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-L-脯氨酰胺的晶型本申请是申请号为200880121915.0(国际申请号为PCT／US2008／086587)、申请日为2008年12月12日、专利技术名称为“N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-N-((1R，2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-L-脯氨酰胺的晶型”的中国专利申请的分案申请。本申请要求2007年12月21日申请的序列号61／015,795的美国临时申请的利益。
本公开通常涉及N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-N-((1R，2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-L-脯氨酰胺(prolinamide)的晶型。本公开通常还涉及包括一种或多种所述晶型的药物组合物、使用所述晶型治疗丙型肝炎病毒(HCV)的方法及获得这样的晶型的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界内感染估计一亿七千万人——大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的组合，其在40％的患者中产生持续的功效。最新的临床结果证实，作为单一疗法，PEG基化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使用包括PEG基化的α-干扰素和利巴韦林组合的试验性治疗方案，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，对于开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显的、未得到满足的需要。
技术实现思路
化合物N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-N-((1R，2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-L-脯氨酰胺用于治疗HCV感染。在广泛的结晶研究期间，分离出两种晶态的游离酸形式，本文称为晶型H-1(水合物)和晶型T1F-1／2(无水的)。已经发现这些晶型的每种都可以大规模地重复结晶，而且每种多晶型物都具有商业用途可接受的特征。取决于湿度，化合物(I)可以作为T1F-1／2(＜15％相对湿度)、H-1(＞45％相对湿度)或这两种的混合物(～15-45％的相对湿度)存在。图1显示了作为相对湿度函数的晶型H-1和T1F-1／2的互变。在水溶液中，化合物(I)作为H-1存在，当悬浮在水中时，晶型T1F-1／2快速转变成H-1。在第一个方面，本专利技术提供下式的晶型H-1在第二个方面，本专利技术提供下式的晶型H-1特征在于具有下述晶胞参数：晶胞尺寸：a=b=c=α=90.00度β=90.00度γ=90.00度空间群P212121分子／晶胞4其中所述晶型的测量是在约20℃至约25℃的温度进行的。在第三个方面，本专利技术提供下式的晶型H-1特征在于具有如在表3中列出的晶胞内的分数原子坐标。在第四个方面，本专利技术提供下式的晶型H-1具有在约20℃至约25℃的温度下，在粉末X射线衍射图中如下2θ值处的特征峰：6.3+0.1、7.1+0.1、9.4+0.1、10.3+0.1、12.7+0.1、13.8±0.1、17.5+0.1、18.7+0.1、20.6+0.1和22.5+0.1。在第五个方面，本专利技术提供下式的晶型H-1：特征在于具有一个或多个下述的：a)具有基本上等于下述参数的参数的晶胞：晶胞尺寸：a=b=c=α=90.00度β=90.00度γ=90.00度空间群P212121分子／晶胞4其中所述晶型的测量是在约20℃至约25℃的温度下进行的；b)在约20℃至约25℃的温度下，在粉末X射线衍射图中如下2θ值处的特征峰：6.3±0.1、7.1±0.1、9.4±0.1、10.3±0.1、12.7±0.1、13.8±0.1、17.5±0.1、18.7±0.1、20.6±0.1和22.5±0.1；和／或c)特征在于具有如在表3中列出的晶胞内的分数原子坐标。在第六个方面，本专利技术提供下式的基本纯的晶型H-1：在第六个方面的第一个实施方案中，晶型H-1具有至少95重量％的纯度。在第六个方面的第二个实施方案中，晶型H-1具有至少99重量％的纯度。在第七个方面，本专利技术提供下式的晶型T1F-1／2：在第八个方面，本专利技术提供下式的晶型T1F-1／2：具有在约20℃至约25℃的温度下，在粉末X射线衍射图中如下2θ值处的特征峰：7.3±0.1、9.1±0.1、10.0±0.1、10.6±0.1、11.1±0.1、12.3±0.1、15.6±0.1、20.1±0.1、20.9±0.1和27.8±0.1。在第九个方面，本专利技术提供下式的晶型T1F-1/2：特征在于具有一个或多个下述的：a)在约20℃至约25℃的温度下，在粉末X射线衍射图中如下2θ值处的特征峰：7.3±0.1、9.1±0.1、10.0±0.1、10.6±0.1、11.1±0.1、12.3±0.1、15.6±0.1、20.1±0.1、20.9±0.1和27.8±0.1；和／或c)与起点典型地在140-145℃的熔融相关的第一吸热峰，接着分解。在第十个方面，本专利技术提供下式的基本上纯晶型T1F-1／2：在第十个方面的第一个实施方案中，T1F-1／2具有至少95重量％的纯度。在第十个方面的第二个实施方案中，晶型T1F-1／2具有至少99重量％的纯度。在第十一个方面，本专利技术提供下式的晶型H-1和晶型T1F-1／2的混合物：在第十二个方面，本公开提供药物组合物，其包括下式的晶型H-1、晶型T1F-1／2或其混合物：和可药用载体或稀释剂。在第十三个方面，本公开提供药物组合物，其包括下式的晶型H-1、晶型T1F-1／2或其混合物：与至少一种具有抗-HCV活性的另外的化合物的组合。在第十三个方面的第一个实施方案中，至少一种所述具有抗HCV活性的另外的化合物为干扰素或利巴韦林。在第十三个方面的第二个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG基化的干扰素α、复合干扰素(consensusinterferon)、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。在第十三个方面的第三个实施方案中，本公开提供药物组合物，其包括下式的晶型H-1、晶型T1F-1／2或其混合物：与至少一种具有抗-HCV活性的另外的化合物的组合，其中至少一种所述另外的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强1型辅助T细胞反应发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)。在第十四个方面，本公开提供治疗哺乳动物的HCV感染的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的下式的晶型H-1、晶型T1F-1／2或其混合物(mixuture)：在第十四个方面的第一个实施方案中，所述哺乳动物为人类。本公开的其它实施方案可以包括本文公开的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2007.12.21 US 61/0157951.下式化合物的晶型T1F-1/2：其具有在20℃至25℃的温度下，在粉末X射线衍射图中在如下2θ值处的特征峰：7.3±0.1、9.1±0.1、10.0±0.1、10.6±0.1、11.1±0.1、12.3±0.1、15.6±0.1、20.1±0.1、20.9±0.1和27.8±0.1。2.根据权利要求1所述的晶型T1F-1/2，其具有大于90重量％的纯度。3.药物组合物，其包括下式化合物的晶型T1F-1/2作为活性成分：和可药用载体或稀释剂，其中晶型T1F-1/2如权利要求1中所定义。4.药物组合物，其包括作为活性成分的下式化合物的晶型T1F-1/2：与至少一种具有抗-HCV活性的另外的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：RK裴隆，王贞棋，W应，AI宋，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：