用于增加FOLR1癌症治疗的功效的方法技术

本文提供了提高靶向人叶酸受体1的癌症治疗的成功率的方法。还提供了包括适用于所述方法的试剂的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增加FOLR1癌症治疗的功效的方法相关申请的交叉引用本申请要求2011年4月1日提交的美国临时申请号61/471,007的权益，所述专利申请以引用方式并入本文。专利技术背景专利
本专利
总体上涉及增加治疗其特征在于人叶酸受体1(FOLR1)过度表达的癌症的功效。更确切地说，本专利技术涉及对容易患有或者诊断患有癌症的患者的更有效治疗，其中如通过用FOLR1拮抗剂(例如FOLR1免疫缀合物)进行基因表达测定所确定的，肿瘤细胞过度表达FOLR1。
技术介绍
癌症是发达国家中死亡的主导原因之一，仅在美国每年就有超过一百万人诊断患有癌症并且有500,000例死亡。总的来说，估计超过三分之一的人会在他们的一生中出现某种形式的癌症。癌症有200多种不同类型，其中四种——乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌——占所有新发病例的一半以上(Jemal等，2003,CancerJ.Clin.53:5-26)。叶酸受体1(FOLR1)也被称为叶酸受体-α或叶酸结合蛋白，是在细胞质膜上表达的N-糖基化蛋白。FOLR1具有对叶酸和若干还原的叶酸衍生物的高亲和力。FOLR1介导了生理叶酸即5-甲基四氢叶酸向细胞内部的递送。FOLR1在绝大多数的卵巢癌以及在很多子宫癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾癌、肺癌和乳腺癌中过度表达，而在正常组织上的FOLR1表达仅限于肾近端小管、肺的肺泡肺细胞、膀胱、睾丸、脉络丛以及甲状腺中的上皮细胞顶端膜上(WeitmanSD等，CancerRes52:3396-3401(1992)；AntonyAC,AnnuRevNutr16:501-521(1996)；KalliKR等，GynecolOncol108:619-626(2008))。FOLR1的这种表达模式使其成为FOLR1引导的癌症治疗的理想靶标。因为卵巢癌在晚期之前通常是无症状的，所以它经常是在晚期被诊断出来，并且用目前可用的程序(通常是手术减积之后的化学治疗药物)治疗时具有不良预后(vonGruenigenV等，Cancer112:2221-2227(2008)；AyhanA等，AmJObstetGynecol196:81e81-86(2007)；HarryVN等，ObstetGynecolSurv64:548-560(2009))。因此，对用于卵巢癌的更有效治疗剂存在明显的尚未满足的医疗需求。专利技术概述本专利技术基于在肿瘤组织中的FOLR1表达的动态范围的发现以及以下发现：具有增加的FOLR1表达水平的肿瘤对用抗FOLR1抗体或抗FOLR1免疫缀合物进行的治疗更具反应性。本专利技术有利地允许治疗对以下治疗具有更大的反应可能性的患者：所述治疗通过对发现具有增加的FOLR1表达水平的患者施用治疗剂即抗FOLR1抗体或抗FOLR1免疫缀合物来进行。本专利技术提供一种用于确认倾向于对叶酸受体1(FOLR1)靶向性抗癌治疗剂有良好反应的受试者的方法，所述方法包括检测来自所述受试者的组织样本中的FOLR1表达。本专利技术还提供一种用于增加癌症治疗效力的可能性的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效剂量的FOLR1靶向性抗癌治疗剂，其中已经发现来自所述受试者的组织样本中的FOLR1表达有所增加。本专利技术还提供一种用于预测低剂量癌症治疗的效力的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效剂量的FOLR1靶向性抗癌治疗剂，其中已发现所述受试者在样本中具有增加的FOLR1表达。在一个实施方案中，所述方法是针对卵巢癌、非小细胞肺腺癌(包括细支气管肺泡癌)、肾癌和子宫内膜癌。在一个实施方案中，FOLR1表达的程度和均匀度通过免疫组织化学法(IHC)、流式细胞术或核酸杂交来检测。在另一个实施方案中，FOLR1表达的水平通过免疫组织化学法来检测。IHC的非限制性实例包括区分不同水平的FOLR1的IHC方法和校准的IHC方法，如本文所述的那些。FOLR1表达可以使用适当的评分系统来评分，所述评分系统包括但不限于本文所述的评分方法。例如，FOLR1表达可以使用包括染色强度为0、1、2、3和3+范围的校准的IHC方法来评分，其中0是最低水平的染色强度并且3+是最高水平的染色强度。或者或此外，FOLR1表达可以使用包括染色均匀度的校准的IHC方法来评分，所述染色均匀度的范围为从局部(<25％的细胞被染色)、至异质(25-75％的细胞被染色)、至均质(>75％的细胞被染色)，其中局部染色是最不均匀的染色并且均质是最均匀的染色。在另一个实施方案中，测量在样本(例如，肿瘤组织样本)中的FOLR1表达并将其与一种或多种参考样本进行比较，并且来自受试者肿瘤、异种移植肿瘤或细胞系的组织样本中的FOLR1表达相对于所述一种或多种参考样本具有与表达程度和均匀度相关的FOLR1特异分数。在不同实例中，具有1、2、3或3+水平的FOLR1染色强度和均质染色模式的组织样本或细胞被认为具有增加的FOLR1表达；具有3水平的FOLR1染色强度和异质或局部染色模式的组织样本或细胞被认为具有增加的FOLR1表达。在另一个实施方案中，测量样本中的FOLR1表达并将其与一种或多种参考样本进行比较以确认可比的染色水平。在一个实施方案中，参考样本具有预先分配的IHC分数和/或预先确定的每个细胞的抗原(或ABC)数目，并且样本组织的抗原或ABC数目可以基于所述比较来测定。在一个实施方案中，测量样本(例如，肿瘤组织样本)中的FOLR1表达并将其与一种或多种对照样本进行比较，并且来自受试者肿瘤、异种移植肿瘤或细胞系的组织样本中的FOLR1表达相对于所述一种或多种对照样本具有与表达程度和均匀度相关的FOLR1特异分数。在一个实施方案中，将样本中的FOLR1表达与未展现或展现较低可检测的FOLR1表达的阴性对照样本进行比较。在另一个实施方案中，将样本中的FOLR1表达与具有增加的FOLR1表达(水平1、2、3或3+)的阳性对照样本进行比较。在一些实施方案中，所述对照样本包括但不限于Namalwa、SW2、SW620、T47D、IGROV-1、300.19FR1、HeLa、或KB细胞。在具体实施方案中，所述对照样本包括来自用叶酸受体转染的细胞的细胞或细胞团块(例如，300.19FR1)。在一个实施方案中，FOLR1靶向性抗癌治疗剂是FOLR1免疫缀合物。在一个实施方案中，所述免疫缀合物包含抗FOLR1抗体、接头以及细胞毒素。在另一个实施方案中，所述抗FOLR1抗体是huMOV19。在另一个实施方案中，所述接头选自由以下组成的组：可裂解的接头、不可裂解的接头、亲水性接头和基于二羧酸的接头。在另一个实施方案中，所述接头选自由以下组成的组：4-(2-吡啶基二硫代)戊酸N-琥珀酰亚胺酯(SPP)或4-(2-吡啶基二硫代)-2-磺基戊酸N-琥珀酰亚胺酯(磺基-SPP)；4-(2-吡啶基二硫代)丁酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDB)或4-(2-吡啶基二硫代)-2-磺基丁酸N-琥珀酰亚胺酯(磺基-SPDB)；4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷羧酸N-琥珀酰亚胺酯(SMCC)；4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷羧酸N-磺基琥珀酰亚胺酯(磺基SMCC)；4-(碘乙酰基)-氨基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯(SIAB)；以及N-琥珀酰亚胺基-[(N-马来酰亚胺基丙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.01 US 61/471,0071.一种组合诊断和药物试剂盒，其包括用于诊断中的抗FOLR1抗体或其抗原结合片段以及进一步包括用于治疗在受试者中的癌症的抗FOLR1免疫缀合物，其中所述抗-FOLR1免疫缀合物包含人源化抗-FOLR1抗体或其抗原结合片段、接头和细胞毒素，其中所述抗-FOLR1免疫缀合物的所述人源化抗-FOLR1抗体或其抗原结合片段包含：(a)SEQIDNO:3的重链可变区；以及(b)SEQIDNO:4或SEQIDNO:5的轻链可变区。2.如权利要求1所述的试剂盒，其中所述抗-FOLR1免疫缀合物的所述人源化抗-FOLR1抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:5的轻链可变区。3.如权利要求1所述的试剂盒，其中所述抗FOLR1抗体能够通过IHC来检测FOLR1表达。4.如权利要求3所述的试剂盒，其中所述IHC可以区分不同FOLR1染色强度水平。5.如权利要求4所述的试剂盒，其中所述IHC对具有弱FOLR1表达、中等FOLR1表达或强FOLR1表达的样本产生一个范围的染色强度，其中具有弱FOLR1表达、中等FOLR1表达或强FOLR1表达的样本被定义为分别具有1、2或3的染色强度分数。6.如权利要求5所述的试剂盒，其中所述IHC相对于参考样本来区分表达FOLR1的癌症样本中的染色强度和染色均匀度。7.如权利要求6所述的试剂盒，其中来自所述癌症的癌症样本对于FOLR1表达具有大于或等于1的IHC染色强度分数。8.如权利要求7所述的试剂盒，其中对于FOLR1表达，来自所述癌症的所述癌症样本的25-75％的细胞被染色。9.如权利要求7所述的试剂盒，其中对于FOLR1表达，来自所述癌症的所述癌症样本的大于75％的细胞被染色。10.如权利要求6所述的试剂盒，其中来自所述癌症的癌症样本对于FOLR1表达具有大于或等于2的IHC染色强度分数。11.如权利要求10所述的试剂盒，其中对于FOLR1表达，来自所述癌症的所述癌症样本的25-75％的细胞被染色。12.如权利要求10所述的试剂盒，其中对于FOLR1表达，来自所述癌症的所述癌症样本的大于75％的细胞被染色。13.如权利要求1所述的试剂盒，进一步包括一种或多种参考样本。14.如权利要求13所述的试剂盒，其中所述参考样本是阴性参考样本。15.如权利要求13所述的试剂盒，其中所述参考样本是阳性参考样本。16.如权利要求13所述的试剂盒，其中所述参考样本包含细胞、细胞团块或组织。17.如权利要求1所述的试剂盒，其中所述抗FOLR1抗体或其抗原结合片段进一步包含选自由以下组成的组的检测试剂：酶、荧光团、放射性标记以及发光团。18.如权利要求17所述的试剂盒，其中所述检测试剂选自由以下组成的组：生物素、地高辛、荧光素、氚以及罗丹明。19.如权利要求1所述的试剂盒，其中所述抗FOLR1抗体或其抗原结合片段的浓度是0.9μg/ml至3.8μg/ml。20.如权利要求1至19中任一项所述的试剂盒，其中使用自动化系统来进行所述IHC。21.如权利要求1-19中任一项所述的试剂盒，其中所述抗-FOLR1免疫缀合物的所述接头选自由以下组成的组：不可裂解的接头、亲水性接头和基于二羧酸的接头。22.如权利要求21所述的试剂盒，其中所述抗-FOLR1免疫缀合物的所述接头选自由以下组成的组：4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷羧酸N-琥珀酰亚胺酯(SMCC)；4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷羧酸N-磺基琥珀酰亚胺酯(磺基SMCC)；4-(碘乙酰基)-氨基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯(SIAB)；以及N-琥珀酰亚胺基-[(N-马来酰亚胺基丙酰胺基)-四乙二醇]酯(NHS-PEG4-马来酰亚胺)。23.如权利要求1-19中任一项所述的试剂盒，其中所述抗-FOLR1免疫缀合物的所述接头是可裂解的接头。24.如权利要求23所述的试剂盒，其中所述抗-FOLR1免疫缀合物的所述接头选自由以下组成的组：4-(2-吡啶基二硫代)戊酸N-琥珀酰亚胺酯(SPP)；4-(2-吡啶基二硫代)-2-磺基戊酸N-琥珀酰亚胺酯(磺基-SPP)；4-(2-吡啶基二硫代)丁酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDB)；以...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂娜·N·卡里根，凯瑟琳·R·怀特曼，吉利恩·佩恩，沙龙·拉德，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：
国别省市：