本发明专利技术公开了一种式（Ⅰ）所示布雷菲德菌素A糖基化衍生物及其制备方法与应用，本发明专利技术提供一种新的布雷菲德菌素A糖基化衍生物，糖基化布雷菲德菌素A水溶性增强，且保留了布雷菲德菌素A的肿瘤抑制活性，体外检测对人食管癌等癌细胞的有效抑制率高达80%；通过化合物(Ⅱ)条件优化，获得优选的布雷菲德菌素A糖基化衍生物制备方法；式（Ⅰ）中，R为五碳糖、六碳糖、氨基六碳糖或六碳糖酸。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种式（Ⅰ）所示布雷菲德菌素A糖基化衍生物及其制备方法与应用，本专利技术提供一种新的布雷菲德菌素A糖基化衍生物，糖基化布雷菲德菌素A水溶性增强，且保留了布雷菲德菌素A的肿瘤抑制活性，体外检测对人食管癌等癌细胞的有效抑制率高达80%；通过化合物(Ⅱ)条件优化，获得优选的布雷菲德菌素A糖基化衍生物制备方法；式（Ⅰ）中，R为五碳糖、六碳糖、氨基六碳糖或六碳糖酸。【专利说明】一种布雷菲德菌素A糖基化衍生物及其制备与应用(-)
本专利技术涉及一种布雷菲德菌素A衍生物合成技术，特别涉及一类布雷菲德菌素A糖基化衍生物制备及其应用。(二)
技术介绍
布雷菲德菌素A ((+)-Brefeldin A, BFA),是一种丝状真菌合成的大环内酯类抗生素，也称之为斜卧菌素、壳二孢素。布雷菲德菌素A分子结构中含有5个手性中心和I个13元大环内酯结构，结构如式(I)所示。1958年,Singleton等人从Penicillium decumben发酵液中首次分离得到布雷菲德菌素A。大量研究报道，布雷菲德菌素A诱导高尔基体分解，抑制蛋白质由内质网向高尔基体的顺向转运过程，具有抗真菌、抗病毒、抗有丝分裂和抗线虫等生物学活性。美国肿瘤研究院(NCI)研究发现，布雷菲德菌素A能够诱导肿瘤细胞分化和凋亡，在小鼠肿瘤模型上表现出明确的抗肿瘤活性。布雷菲德菌素A作为化疗试剂母核用于癌症治疗药物具有广阔的应用前景。然而，就成药性而言,布雷菲德菌素A尚存在一些不足:①布雷菲德菌素A水溶性低！②布雷菲德菌素A胞内半衰期短，Bruening等发现布雷菲德菌素A在细胞内会在谷胱甘肽转硫酶的作用下，迅速与谷胱甘肽结合并随后被转移出细胞；③布雷菲德菌素A缺乏作用靶标专一性，对 正常体细胞有毒副作用。为了克服这些缺陷，对布雷菲德菌素A进行结构修饰提高其成药性日益受到重视。【权利要求】1.一种式(I)所示布雷菲德菌素A糖基化衍生物， 2.如权利要求1所述布雷菲德菌素A糖基化衍生物，其特征在于所述R为D-α -葡萄糖、D- α -氨基葡萄糖、D- α -阿拉伯糖、D- α -葡萄糖酸或D- α -甘露糖。3.一种制备权利要求1所述布雷菲德菌素A糖基化衍生物的方法，其特征在于所述方法为:(I)将式(III)所示化合物和式(IV)所示布雷菲德菌A溶于有机溶剂中，加入活化的分子筛a，室温下磁力搅拌10~60分钟，降温至O~-70°C，再加入催化剂和活化的分子筛b，磁力搅拌反应完全后，反应液经分离纯化获得式(II)所示化合物；所述分子筛a为3 A型、4.A型或5 A型分子筛，所述分子筛b与分子筛a相同，所述催化剂为路易斯酸；所述布雷菲德菌A与式(III)所示化合物的质量比为1:2~5，所述布雷菲德菌A与活化的分子筛a和活化的分子筛b的质量比为1:2~5:2~5，所述催化剂的体积用量以布雷菲德菌A质量用量计为50~200微升/克，所述有机溶剂的体积用量以布雷菲德菌A质量用量计为100~300毫升/克；(2)将式(II)化合物用溶剂溶解，冰浴条件下加入试剂，在0°C下搅拌IOmin后再于O~35°C下搅拌反应2h，向反应液中加入阳离子交换树脂搅拌至反应液pH为中性，过滤，获得滤饼和滤液a，滤饼用二氯甲烷淋洗,合并滤液a和洗涤液并用饱合食盐水清洗，无水硫酸镁干燥，过滤，获得滤液b，滤液b减压浓缩，浓缩液以体积比1:1的乙酸乙酯和石油醚混合液为展开剂进行薄层层析分离，收集Rf值为0.1~0.2的组分，减压浓缩后真空干燥，得式(I )所示布雷菲德菌素A糖基化衍生物；所述溶剂为无水甲醇、无水乙醇、水或乙腈，所述试剂为甲醇钠、乙醇钠、乙酸或甲酸； 5.如权利要求1所述制备布雷菲德菌素A糖基化衍生物的方法，其特征在于步骤(1)所述布雷菲德菌A与式(III)所示化合物、活化的分子筛a和活化的分子筛b的质量比为1:2.5~4:2.5:2.5，所述催化剂的体积用量以布雷菲德菌A质量用量计为200微升/克；所述有机溶剂的体积用量以布雷菲德菌A质量用量计为150毫升/克。6.如权利要求1所述制备布雷菲德菌素A糖基化衍生物的方法，其特征在于步骤(1)所述催化剂为三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲基硅烷、三氟甲磺酸三乙基硅烷或三氟甲磺酸银中的一种。7.如权利要求1所述制备布雷菲德菌素A糖基化衍生物的方法，其特征在于步骤(1)所述反应是在-70~O°C条件下反应3~8小时。8.如权利要求1所述制备布雷菲德菌素A糖基化衍生物的方法，其特征在于步骤(1)所述反应液分离纯化的方法为:反应结束后，将反应液过滤，获得滤液c和滤饼,滤饼用二氯甲烷淋洗，将洗涤液与滤液c合并后用饱合食盐水洗涤后加入无水硫酸镁干燥,过滤,获得滤液d，滤液d减压浓缩，浓缩液以体积比1:1的乙酸乙酯与石油醚混合液为展开剂进行薄层层析，收集Rf值为0.1~0.2的组分，减压浓缩后真空干燥，获得式(II)所示化合物。9.如权利要求1所述制备布雷菲德菌素A糖基化衍生物的方法，其特征在于步骤(2)所述式(II)化合物与试剂的质量比为1:0.1~0.2，所述溶剂体积用量以式(II)化合物质量计为200~400毫升/克。10.一种权利要求1所述布雷`菲德菌素A糖基化衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。【文档编号】C07H1/00GK103739644SQ201310754867【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日 【专利技术者】郑裕国, 王亚军, 吴植献, 薛锋, 沈寅初 申请人:浙江工业大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示布雷菲德菌素A糖基化衍生物，式（Ⅰ）中，R为五碳糖、六碳糖、氨基六碳糖或六碳糖酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郑裕国，王亚军，吴植献，薛锋，沈寅初，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：
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