一种化学拆分制备反式-4-（（1R,3S）-6-氯-3-苯基茚满-1-基）-1,2,2-三甲基哌嗪的工艺制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及精神分裂症药物Zicronapine反式-4-（（1R,3S）-6-氯-3-苯基茚满-1-基）-1,2,2-三甲基哌嗪的化学拆分制备工艺，即以L-2R，3R-二对硝基苯甲酰酒石酸为拆分剂，对Zicronapine消旋体Ⅰ进行化学拆分，高产率的获得光学纯度大于99%的目标产品，有利于该药物的工业化生产。?

【技术实现步骤摘要】
,3s）-6-氯-3-苯基茚满-1-基）-1,2,2-三甲基哌嗪的工艺的制作方法【专利摘要】本专利技术属于药物化学领域，涉及精神分裂症药物Zicronapine反式-4-（（1R,3S）-6-氯-3-苯基茚满-1-基）-1,2,2-三甲基哌嗪的化学拆分制备工艺，即以L-2R，3R-二对硝基苯甲酰酒石酸为拆分剂，对Zicronapine消旋体Ⅰ进行化学拆分，高产率的获得光学纯度大于99%的目标产品，有利于该药物的工业化生产。【专利说明】—种化学拆分制备反式-4- ((IR, 3S) -6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1 ’ 2’ 2-三甲基哌嗪的工艺
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及化学拆分制备反式-4-(( IR，3S)-6-氯_3_苯基茚满-1-基)-1, 2，2-三甲基哌嗪的工艺。
技术介绍
Zicronapine对多巴胺(DA) Dl受体、DAD2受体和α肾上腺素受体具有高度亲和力，是多巴胺Dl和D2以及5-羟色胺5-HT2a的拮抗剂，目前作为精神分裂症药物正在进行三期临床试验。Zicronapine分子中含有两个手性中心，其光学活性单体反式-4- ((IR, 3S) -6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1, 2，2-三甲基哌嗪现可以通过手性合成及化学拆分两种方法得到，WO 2005/016900, WO 2005/016901和WO 2006/086984报到了手性合成方法；拆分方法已有酒石酸拆分(W0 2011/003423 Al)和二甲苯酰基酒石酸拆分(J.M.C.，1995，38.p.4380-4392)。
技术实现思路
本专利技术提供了一种使用L-2R，3R_ 二对硝基苯甲酰酒石酸II作为拆分试剂，由Zicronapine消旋体I制备Zicronapine光学单体V的工艺。反应式如下:【权利要求】1.一种化学拆分制备Zicronapine光学活性单体V的方法，其特征是用L_2R,3R_二对硝基苯甲酰酒石酸II作为拆分剂拆分Zicronapine消旋体I制备Zicronapine光学单体V 2.根据权利要求1所述方法，其特征是反应式如下: 3.根据权利要求1和2所述的方法，其特征是具体步骤如下: (1)将Zicronapine消旋体I溶于极性溶剂，加入L-2R，3R-二对硝基苯甲酰酒石酸II并于一定温度搅拌至全溶，冷却至室温，冰浴搅拌析晶，抽滤可得化合物III ； (2)将化合物III溶于水中，加入碱或其水溶液调PH至弱碱性，有机溶剂萃取，浓缩有机相，残洛重结晶，即得Zicronapine光学单体。4.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述(I)的反应温度为20~80°C，优选30~40。。。5.根据权利要求3所述的方法,其特征是所述(I)中的Zicronapine消旋体I与拆分剂II的摩尔比为0.5~2:1。6.根据权利要求3所述的方法,其特征是所述(I)中的Zicronapine消旋体I与拆分剂II的摩尔比为0.8~1:1。7.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述(I)中的溶剂为丙酮，甲基异丁酮，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、水或其混合物。8.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述(2)中的有机溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，甲苯；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或水。9.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述(2)中的，有机溶剂为乙酸乙酯，重结晶溶剂为异丙醇。10.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述(I)中的溶剂为丙酮。【文档编号】C07D241/04GK103739559SQ201410007149【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月8日 优先权日:2014年1月8日 【专利技术者】黄莉莎, 苟远诚, 王涛, 周潘龙, 黄忠, 马苏峰 申请人:江苏万特制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学拆分制备Zicronapine光学活性单体Ⅴ的方法，其特征是用L?2R，3R?二对硝基苯甲酰酒石酸Ⅱ作为拆分剂拆分Zicronapine消旋体Ⅰ制备Zicronapine光学单体ⅤⅡ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄莉莎，苟远诚，王涛，周潘龙，黄忠，马苏峰，
申请(专利权)人：江苏万特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：