本发明专利技术提供保持了高的中和活性并且降低了对胎儿的影响、血栓形成等副作用风险的安全性优良的抗人NGF抗体或其抗原结合片段、以及使用了该抗体或其抗原结合片段的人NGF参与发病的各种疾病的预防或治疗手段。一种抗人NGF抗体Fab’片段，其包括由序列号6所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号4所示的氨基酸序列构成的轻链可变区。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供保持了高的中和活性并且降低了对胎儿的影响、血栓形成等副作用风险的安全性优良的抗人NGF抗体或其抗原结合片段、以及使用了该抗体或其抗原结合片段的人NGF参与发病的各种疾病的预防或治疗手段。一种抗人NGF抗体Fab’片段，其包括由序列号6所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号4所示的氨基酸序列构成的轻链可变区。【专利说明】新型抗人NGF抗体
本专利技术涉及新型的抗人NGF抗体，更具体而言涉及抗人NGF抗体的Fab’片段。
技术介绍
神经生长因子(nerve growth factor ；NGF)为总称为神经营养因子(neurotrophic factor)的体液因子之一,在生物体内在神经元的发生、分化、功能维持中承担了重要的作用。作为NGF的受体，已知有高亲和性的trkA受体(受体型酪氨酸激酶)和低亲和性的P75NTR受体。其中，已有报道称P75NTR与全部的神经营养因子结合、并在神经元的发生过程中涉及细胞凋亡，但其作用还未充分明确。另一方面，已知NGF和trkA受体的基因敲除小鼠显示出同样的表型(非专利文献1)，且认为NGF的生理作用主要通过trkA受体进行表现。1993年时有报道称通过对大鼠给药NGF可诱发疼痛(非专利文献2)，之后有报道称通过对人静脉内给药NGF可产生全身性的肌肉痛，并且通过局部给药，除全身的效果外还会诱发注射部位的痛觉过敏和异常性疼痛(非专利文献3)。另外，有报道称trkA受体的基因敲除小鼠缺乏痛觉(非专利文献4)，认为NGF是与疼痛的表现紧密相关的分子。关于与人疼痛病理状态的相关性，已证实:退行性关节病(osteoarthritis ；0A)的关节软骨中NGF/trkA的表达允进(非专利文献6)、风湿病性关节炎(非专利文献7)、间质性膀胱炎(非专利文献8)的患者中NGF水平上升。从这些事实可知，若能够开发出与NGF特异性结合、且具有抑制其作用的活性的单克隆抗体，则可期待对以疼痛为代表的与NGF相关的各种疾病的治疗、预防、诊断有用。至今，作为临床开发不断推进的人NGF的抗体，已报道了作为人化抗人NGF抗体的Tanezumab (专利文献I)和PG110 (专利文献2)、作为全人抗人NGF抗体的REGN475 (专利文献3)、Fulranumab (专利文献4)、和MED1-578 (专利文献5)。其中，Tanezumab是最先进行开发的，有报道称从其临床结果可知，其对于与退行性关节病相伴的关节痛、慢性腰痛、与间质性膀胱炎相伴的膀胱痛等疼痛，显示出了强大且广范围的镇痛效果(非专利文献9~11)。一般而言，作为规定抗体药物的有效给药量的主要要素，可以列举抗体所具有的对抗原的中和活性、存在于体内的抗原的量，中和活性的提高与给药量的降低相联系，可以说结果就是与患者的经济负担、医疗成本的降低也相关的极其有益的改良。另外，若能够实现给药量的降低，则也能够进行皮下给药。关于皮下给药，若满足一定的条件则具有能够在家里进行自我注射的最大优点，另外，一般而言静脉内给药在大多数情况下需要一定时间实施点滴给药，与此相对，皮下给药在能够以丸剂进行给药的方面也是有用的，对于医师和患者双方而言，期望能够选择静脉内给药制剂和皮下给药制剂。但是，一般而言，皮下给药I次能够给药的容量为IrnL左右，量少，为了表现出药效，需要在该液量中含有充分的抗体。另外，与静脉内给药不同，也必须考虑到生物利用度。即，为了实现皮下给药的制剂，要求制作出溶解性优良、并且即使用量低也可表现出充分的药效的抗体。因此，对NGF的中和活性比现有的抗体更高的抗体的获得，对于与NGF相关的疾病的治疗和其便利性的提高是有用的。另外，如前所述，NGF是对于神经元的发育而言重要的因子，在抑制NGF的功能的药品的开发中，也需要从安全性的观点进行充分的研究。特别是作为在安全性方面应当进行研究的事项之一，可列举出对胎儿的影响。至今，关于NGF的功能抑制，已报道了:NGF突变是先天性无痛症的原因(非专利文献5);在动物实验中，若使妊娠豚鼠产生对NGF的自身抗体来抑制生物体内的NGF，则生产的新生仔豚鼠呈现出无痛症状(非专利文献12)。另外，使用NGF、trkA的缺陷小鼠的试验也证实，由于NGF作用的缺失，胚胎的感觉神经和交感神经的神经元的发育受到抑制(非专利文献4和13)，从这些事实可以理解NGF是发生初期的神经发育所必需的因子。另一方面，NGF所涉及的疾病中也包括:间质性膀胱炎(半数以上的患者为44岁以下，患者的90%为女性(非专利文献14))、慢性腰痛(平均年龄为40~50岁，大于50%的患者为女性(非专利文献15~17))、偏头痛(多发于15~40岁，患者的80%为女性(非专利文献18))等在妊娠适龄期的女性中以高比例发生的疾病。从这种状况可知，在开发抗NGF抗体作为药品的情况下，极其重要的是回避对妊娠中的女性的胎儿的副作用风险。另外，关于开发抗NGF抗体作为药品的情况的另一风险要素，可列举出免疫复合物(IC)的形成。抗体与抗原结合而成的免疫复合物通常在脾脏、肝脏等的网状内皮系统中被处理掉，但在免疫异常等病理状态时、所形成的IC尺寸大时，IC失去可溶性，血栓形成的风险增高，并且会蓄积于肾小球，从而与肾炎的发病相关。IgG为2价抗体，在抗原为多价的情况下，IC由于晶格形成(lattice formation)可得到各种尺寸。IC的尺寸取决于抗体与抗原的量、比、抗体的亲和性等，例如已有报道称，抗VEGF抗体Bevacizumab (商品名:了K ^ f >)为IgGl抗体，其与二聚体的VEGF结合形成1C，可诱发血栓形成。具体而言，对人Fe Y RIIa受体Tg小鼠给药7 d千 >和VEGF时，观察到形成肺动脉血栓(非专利文献19)。另外有报道称，接受了化疗法和7 K ^千 > 的治疗的转移性癌的患者与仅进行化疗法的安慰剂组相比，动脉血栓的发生率高(非专利文献20)。NGF在生物体内也通过形成二聚体来发挥生理作用，因此在抗NGF抗体的药品开发中，期望回避IC形成的风险，进一步提高安全性。由此可见，保持了高的中和活性并且降低了对胎儿的影响、血栓形成等副作用风险的安全性优良的抗NGF抗体的获得，对于与NGF相关的各种疾病的治疗或预防而言是极其重要的。现有技术文献专利文献专利文献1:W02004/058184专利文献2:W02005/061540专利文献3:W02009/023540专利文献4:TO2005/019266专利文献5:W02006/077 441非专利文献非专利文献1:Conover JC, et al, Rev Neurosc1.1997, 8:13-27.非专利文献2:Lewin GR, et al, J Neurosc1.1993，13:2136-48.非专利文献3:Petty BG, et al, Ann Neurol.1994，36:244-6.非专利文献4 =Smeyne RJ, et al, Nature.1994，368:246-9.非专利文献5 =Indo Y, et al, Nat Genet.1996，13:485-8.非专利文献6:1annone F，et al,本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗人NGF抗体Fab’片段，其包括由序列号6所示的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号4所示的氨基酸序列构成的轻链可变区。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒲原正纯，田中祐嗣，神谷由香里，高崎淳，米泽敦夫，吉见英治，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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