一种肽产物，其包含共价附着到肽的表面活性剂X，所述肽包含连接体氨基酸U和至少一种其它胺基酸：其中所述表面活性剂X为式I基团：其中：R1a在每次出现时独立地为键、H、经取代或未经取代的C1?C30烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基、经取代或未经取代的芳烷基或含甾核部分；R1b、R1c和R1d在每次出现时各自独立地为键、H、经取代或未经取代的C1?C30烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基或经取代或未经取代的芳烷基；W1在每次出现时独立地为?CH2?、?CH2?O?、?(C=O)、?(C=O)?O?、?(C=O)?NH?、?(C=S)?、?(C=S)?NH?或?CH2?S?；W2为?O?、?CH2?或?S?；R2在每次出现时独立地为键结到U的键、H、经取代或未经取代的C1?C30烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基或经取代或未经取代的芳烷基、?NH2、?SH、C2?C4?烯烃、C2?C4?炔烃、?NH(C=O)?CH2?Br、?(CH2)m?马来酰亚胺或?N3；n为1、2或3；且m为1到10；所述肽选自式II：aa1?aa2?aa3?aa4?aa5?aa6?aa7?aa8?aa9?aa10?aa11?aa12?aa13?aa14?aa15?aa16?aa17?aa18?aa19?aa20?aa21?aa22?aa23?aa24?aa25?aa26?aa27?aa28?aa29?aa30?aa31?aa32?aa33?aa34?aa35?aa36?aa37?Z????????????????????????????????????????????式II(SEQ.ID.NO.1)其中：Z为OH或?NH?R3，其中R3为H或经取代或未经取代的C1?C12烷基或小于10Da的PEG链；aa1为His、N?Ac?His、pGlu?His或N?R3?His；aa2为Ser、Ala、Gly、Aib、Ac4c或Ac5c；aa3为Gln或Cit；aa4为Gly或D?Ala；aa5为Thr或Ser；aa6为Phe、Trp、F2Phe、Me2Phe或Nal2；aa7为Thr或Ser；aa8为Ser或Asp；aa9为Asp或Glu；aa10为Tyr、Leu、Met、Nal2、Bip或Bip2EtMeO；aa11为Ser、Asn或U；aa12为Lys、Glu、Ser、Arg或U；aa13不存在或为Tyr、Gln、Cit或U；aa14不存在或为Leu、Met、Nle或U；aa15不存在或为Asp、Glu或U；aa16不存在或为Ser、Gly、Glu、Aib、Ac5c、Lys、Arg或U；aa17不存在或为Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa18不存在或为Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa19不存在或为Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa20不存在或为Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa21不存在或为Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa22不存在或为Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c或Uaa23不存在或为Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa24不存在或为Gln、Ala、Glu、Cit或U；aa25不存在或为Trp、Nal2或U；aa26不存在或为Leu或U；aa27不存在或为Met、Val、Nle、Lys或U；aa28不存在或为Asn、Lys或U；aa29不存在或为Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa30不存在或为Lys、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa31不存在或为Arg、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa32不存在或为Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa33不存在或为Arg、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa34不存在或为Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa35不存在或为Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa36不存在或为Ile、Aib、Ac4c、Ac5C或U；aa36不存在或为Ala、Aib、Ac4c、Ac5C或U；aa37不存在或为U；U为天然或非天然氨基酸，其包含用于共价附着到所述表面活性剂X的官能团；其中aa1到aa37中的任何两个任选地通过其侧链环化以形成内酰胺键；且前提为aa11到aa37中的一个或至少一个为所述共价附着到X的连接体氨基酸U。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本文阐述经共价修饰的肽和/或蛋白质的合成方法和治疗用途。所述经共价修饰的肽和/或蛋白质使得可改进基于肽和蛋白质的治疗剂的医药性质。【专利说明】用于胰岛素抵抗的改进的肽医药交叉参考本申请案主张优先于2011年5月18日提出申请的美国临时专利申请案第61/487，640号和2011年10月5日提出申请的美国临时专利申请案第61/543，716号，其全文以引用方式并入本文中。
日益普遍的糖尿病是具有流行比例的世界性健康危机，这是造成患者发病和死亡的主要原因及主要经济负担。肥胖症是2型糖尿病的重要风险因素，并且约有90% 2型糖尿病患者超重或肥胖。肥胖症是快速增长的全世界问题并且目前在美国有超过65%成人超重(赫德利，A.A.(Hedley，A.A.)等人(2004)美国医学协会杂志(JAMA) 291:2847-2850)。人们需要研发安全且有效的用于肥胖症和糖尿病的医药治疗。
技术介绍
技术实现思路
本文阐述用于治疗或预防与胰岛素抵抗相关的病症的组合物和方法，所述病症包括且不限于肥胖症、代谢综合征、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等。在一些实施例中，所述方法包括利用肽和/或蛋白质进行预防性和/或治疗性治疗。肽和/或蛋白质医药在其用于医学中时经常会受到若干限制(内斯特，J.J.，Jr.(Nestor, J.J.，Jr.) (2007)综合药物化学 II (Comprehensive Medicinal Chemistry 11)2:573-601):作用持续时间短、生物利用度低和缺乏受体亚型 选择性。另外，肽和/或蛋白质是不稳定的调配物，经常会发生聚集。本文阐述某些经共价修饰的肽和/或蛋白质(例如，GLP-1、胰高血糖素、有关类似物等)，其允许在投与所述经修饰肽和/或蛋白质后使作用持续时间较长和/或改进生物利用度。所述经共价修饰的肽和/或蛋白质适于预防和/或治疗与肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等相关的病况。在一些实施例中，本文所述经共价修饰的肽和/或蛋白质附着到糖苷表面活性剂。在一个方面中，经共价修饰的肽和/或蛋白质附着到糖苷表面活性剂，其中所述肽和/或蛋白质附着到所述表面活性剂中的糖苷并且所述糖苷然后附着到疏水性基团。在一些实施例中，本文还提供通过纳入表面活性剂来合成经修饰的肽和/或蛋白质(例如，经修饰的GLP-1、胰高血糖素、胰高血糖素或GLP-1的类似物等)的试剂和中间体。在一些实施例中，本文提供包含共价附着到肽的表面活性剂X的肽产物，所述肽包含连接体氨基酸U和至少一种其它胺基酸:【权利要求】1.一种肽产物，其包含共价附着到肽的表面活性剂X，所述肽包含连接体氨基酸U和至少一种其它胺基酸: 2.根据权利要求1所述的肽产物，其中η为I。3.根据权利要求1所述的肽产物，其中X具有以下结构: 4.根据权利要求3所述的肽产物，其中X具有以下结构: 5.根据权利要求3所述的肽产物，其中X具有以下结构: 6.根据权利要求3所述的肽产物，其中X具有以下结构: 7.根据权利要求3所述的肽产物，其中X具有以下结构: 8.根据权利要求1或3所述的肽产物，其中Rla为经取代或未经取代的C1-C3tl烷基。9.根据权利要求1或3所述的肽产物，其中Rla为经取代或未经取代的C6-C2tl烷基。10.根据权利要求1或3所述的肽产物，其中Rla为经取代或未经取代的C12-C2tl烷基。11.根据权利要求1或3所述的肽产物，其中所述表面活性剂X为1-烷基糖苷类表面活性剂。12.根据权利要求1或3所述的肽产物，其中X包括1-二十烷基β-D-葡萄糖醛酸、1-十八烷基β-D-葡萄糖醛酸、1-十六烷基β-D-葡萄糖醛酸、1-十四烷基β D-葡萄糖醛酸、1-十二烷基PD-葡萄糖醛酸、1-癸基β-D-葡萄糖醛酸、1-辛基β-D-葡萄糖醛酸、1- 二十烷基β _D_ 二匍萄糖醒酸、1-十八烷基β -D- 二匍萄糖醒酸、1-十六烷基β -D- 二葡萄糖醛酸、1-十四烷基β-D-二葡萄糖醛酸、1-十二烷基β-D-二葡萄糖醛酸、1-癸基β -D- 二葡萄糖醛酸、1-辛基β -D- 二葡萄糖醛酸或官能化1- 二十烷基β -D-葡萄糖、1_十八烷基β _D_匍萄糖、1-十六烷基β-D-匍萄糖、1-十四烷基β-D-匍萄糖、1-十二烷基β -D-葡萄糖、1-癸基β -D-葡萄糖、1-辛基β -D-葡萄糖、1- 二十烷基β -D-麦芽糖苷、1-十八烷基β-D-麦芽糖苷、1-十六烷基β-D-麦芽糖苷、1-十二烷基β-D-麦芽糖苷、1-癸基β -D-麦芽糖苷或1-辛基β -D-麦芽糖苷。13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的肽产物,其中U选自Lys、Cys、Orn或包含用于共价附着到所述表面活性剂X的官能团的非天然氨基酸。14.根据权利要求1或3所述的肽产物，其具有式II1-A结构aa1_aa2_aa3_aa4_aa5_aa6_aa7_aa8_aa9_aa1o_aa11_aa12_aa13_aa14_aa15_aa16_aa17_aa18_aa19_aa20_aa21_aa22_aa23_aa24_aa25_aa26_aa27_aa28_aa29_Z式 II1-A (SEQ.1D.N0.2) 其中: Z为OH或-NH-R3，其中R3为H或经取代或未经取代的C1-C12烷基或小于IODa的PEG链；Ba1 为 His、N-Ac-His、pGlu-His 或 N-R3-His ；aa2 为 Serλ Ala、Gly、Aib、Ac4c 或 Ac5c ；aa3 为 Gln 或 Cit ；aa4 为 Gly 或 D-Ala ；aa5 为 Thr 或 Ser ；aa6 为 Phe、Trp、F2Phe、Me2Phe 或 Nal2 ；aa7 为 Thr 或 Ser ；aa8 为 Ser 或 Asp ；aa9 为 Asp 或 Glu ；aa10 为 Tyrλ Leu、Met、Nal2、Bip 或 Bip2EtMeO ；aan 为 Ser、Asn 或 U ；aa12 为 Lys、Glu、Ser、Arg 或 U (X)； aa13 不存在或为 Tyr、Gin、Cit 或 U(X)； aa14 不存在或为 Leu、Met、Nle 或 U (X)； aa15不存在或为Asp、Glu或U (X)； aa16 不存在或为 Serλ Gly、Glu、Aib、Ac5c、Lys、Arg 或 U (X)； aa17 不存在或为 Arg、hArg、Gin、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa18 不存在或为 Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa19 不存在或为 Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U(X)； aa20 不存在或为 Gin、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa21 不存在或为 Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)； aa22 不存在或为 Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c 或 U (X)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种肽产物，其包含共价附着到肽的表面活性剂X，所述肽包含连接体氨基酸U和至少一种其它胺基酸：其中所述表面活性剂X为式I基团：其中：R1a在每次出现时独立地为键、H、经取代或未经取代的C1?C30烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基、经取代或未经取代的芳烷基或含甾核部分；R1b、R1c和R1d在每次出现时各自独立地为键、H、经取代或未经取代的C1?C30烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基或经取代或未经取代的芳烷基；W1在每次出现时独立地为?CH2?、?CH2?O?、?(C=O)、?(C=O)?O?、?(C=O)?NH?、?(C=S)?、?(C=S)?NH?或?CH2?S?；W2为?O?、?CH2?或?S?；R2在每次出现时独立地为键结到U的键、H、经取代或未经取代的C1?C30烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基或经取代或未经取代的芳烷基、?NH2、?SH、C2?C4?烯烃、C2?C4?炔烃、?NH(C=O)?CH2?Br、?(CH2)m?马来酰亚胺或?N3；n为1、2或3；且m为1到10；所述肽选自式II：aa1?aa2?aa3?aa4?aa5?aa6?aa7?aa8?aa9?aa10?aa11?aa12?aa13?aa14?aa15?aa16?aa17?aa18?aa19?aa20?aa21?aa22?aa23?aa24?aa25?aa26?aa27?aa28?aa29?aa30?aa31?aa32?aa33?aa34?aa35?aa36?aa37?Z????????????????????????????????????????????式II(SEQ.ID.NO.1)其中：Z为OH或?NH?R3，其中R3为H或经取代或未经取代的C1?C12烷基或小于10Da的PEG链；aa1为His、N?Ac?His、pGlu?His或N?R3?His；aa2为Ser、Ala、Gly、Aib、Ac4c或Ac5c；aa3为Gln或Cit；aa4为Gly或D?Ala；aa5为Thr或Ser；aa6为Phe、Trp、F2Phe、Me2Phe或Nal2；aa7为Thr或Ser；aa8为Ser或Asp；aa9为Asp或Glu；aa10为Tyr、Leu、Met、Nal2、Bip或Bip2EtMeO；aa11为Ser、Asn或U；aa12为Lys、Glu、Ser、Arg或U；aa13不存在或为Tyr、Gln、Cit或U；aa14不存在或为Leu、Met、Nle或U；aa15不存在或为Asp、Glu或U；aa16不存在或为Ser、Gly、Glu、Aib、Ac5c、Lys、Arg或U；aa17不存在或为Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa18不存在或为Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa19不存在或为Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa20不存在或为Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa21不存在或为Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa22不存在或为Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c或Uaa23不存在或为Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa24不存在或为Gln、Ala、Glu、Cit或U；aa25不存在或为Trp、Nal2或U；aa26不存在或为Leu或U；aa27不存在或为Met、Val、Nle、Lys或U；aa28不存在或为Asn、Lys或U；aa29不存在或为Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa30不存在或为Lys、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa31不存在或为Arg、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa32不存在或为Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa33不存在或为Arg、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa34不存在或为Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa35不存在或为Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa36不存在或为Ile、Aib、Ac4c、Ac5C或U；aa36不存在或为Ala、Aib、Ac4c、Ac5C或U；aa37不存在或为U；U为天然或非天然氨基酸，其包含用于共价附着到所述表面活性剂X的官能团；其中aa1到aa37中的任何两个任选地通过其侧链环化以形成内酰胺键；且前提为aa11到aa37中的一个或至少一个为所述共价附着到X的连接体氨基酸U。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·J·内斯特，
申请(专利权)人：梅德瑞斯糖尿病有限责任公司，
类型：
国别省市：
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