使用抗CD‑19抗体和氮芥的联合治疗制造技术

技术编号:9937409 阅读:134 留言:0更新日期:2014-04-18 22:54
本公开内容描述了一种用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的抗‑CD19抗体和氮芥的药物组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本公开内容描述了一种用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的抗-CD19抗体和氮芥的药物组合。【专利说明】使用抗CD-19抗体和氮芥的联合治疗交叉引用本申请要求于2012年6月I日提交的美国临时申请第61/654,097号、2012年5月16日提交的美国临时申请第61/647,539号和2011年8月16日提交的美国临时申请第61/523,861号的权益,在此将其整体并入作为参考。专利
本公开涉及用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的抗-⑶19抗体和氮芥的药物组合。
技术介绍
B细胞是在体液免疫应答中发挥重大作用的淋巴细胞。它们在大多数哺乳动物的骨髓中产生,并代表着循环淋巴池(lymphoid pool)的5-15%。B细胞的主要功能是使抗体针对不同的抗原,是适应性免疫系统的必要组成部分。由于其在调节免疫系统中的关键作用,B细胞的调节异常(disregulation)与多种障碍相关,例如淋巴瘤和白血病。这些障碍包括非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL )和急性成淋巴细胞性白血病(ALL )。NHL是源自淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。在美国(U.S.),发病率预计在65,000/年,死亡人数大约为20,000 (美国癌症协会(American Cancer Society),2006 ;和SEERCancer Statistics Review)。该疾病可能在所有年龄发生,通常在40岁以上的成人中开始发作,发病率随着年龄增加。NHL的特征是淋巴结、血液、骨髓和脾中累积的淋巴细胞的克隆增殖,尽管其可以涉及到任何主要器官。目前病理学家和临床医生使用的分类系统是世界卫生组织(WHO)的肿瘤分类法,其将NHL组织成前体和成熟的B-细胞或T-细胞赘生物。PDQ目前将NHL分成对于进入临床试验是惰性(indolent)的或侵袭性的。惰性NHL组主要包括滤泡亚型、小淋巴细胞性淋巴瘤、MALT (粘膜相关淋巴样组织)和边缘区;惰性包括大约50%新诊断的B-细胞NHL患者。侵袭性NHL包括组织学诊断为原发性弥漫性大B细胞(DLBL、DLBCL或DLCL)(所有新诊断的患者中40%具有弥漫性大细胞)、Burkitt's和套细胞的患者。NHL的临床过程是高度变化的。临床过程的主要决定因素是组织学亚型。大多数惰性型NHL被视作是不能治愈的疾病。患者最初对化学疗法或抗体疗法有响应,大多数将会复发。迄今的研究尚未表明早期干预对存活率的改善。在无症状的患者中,“观察并等待”是可接受的,直至患者表现出症状或疾病进展看起来在加速。随着时间的推进,疾病可以转化为更加侵袭性的组织型(histology)。中位存活期为8-10年,惰性型的患者在其疾病的治疗期间常常接受3次或更`多次治疗。对有症状的惰性型NHL患者的初始治疗在历史上已经结合化学疗法进行。最常用的药物包括:环磷酰胺、长春新碱和强的松(CVP);或环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(CHOP)。大约70%到80%的患者将会对其初始的化疗有反应,缓解时间将会持续2-3年的量级。最终大多数患者会复发。抗-CD20抗体利妥昔单抗(rituximab )的发现和临床使用已经提供了响应和存活率的显著改善。目前大多数患者的护理标准是利妥昔单抗+CHOP (R-CHOP)或利妥昔单抗+CVP (R-CVP)0干扰素获准与烷基化药物结合用于NHL的最初治疗,但在美国的应用有限。利妥昔单抗疗法已经在若干种NHL显示出是有效的,目前获准作为惰性(滤泡性淋巴瘤)和侵袭性NHL (弥漫性大B细胞淋巴瘤)二者的一线治疗。但是,抗-⑶20单克隆抗体(mAb)有明显的局限性,包括原发性耐药(复发惰性患者中50%响应)、获得性耐药(再治疗时50%响应率)、罕有完全响应(复发群体中2%完全响应率)和连续的复发模式。最后,许多B细胞并不表达⑶20,因此许多B-细胞障碍使用抗-CD20抗体疗法是不能治疗的。除NHL以外,还有几种类型的由B细胞调节异常引起的白血病。慢性淋巴细胞性白血病(也称作“慢性淋巴样白血病”或“CLL”)是一种B淋巴细胞异常累积造成的成人白血病。在CLL中,恶性淋巴细胞可能看起来是正常和成熟的,但它们不能有效地应对感染。CLL是成人中最常见的白血病形式。男性发展CLL的可能性是女性的两倍。但是,关键风险因素是年龄。75%以上的新病例在年龄50岁以上的患者中诊断出。每年诊断出多于10,000例病例,死亡数为几乎5,000例每年(美国癌症协会,2006;和SEER Cancer StatisticsReview).CLL是不能治愈的疾病,但大多数情况下进展缓慢。许多患有CLL的人正常、积极地生活许多年。由于其发病缓慢,早期CLL通常不予治疗,因为据信早期CLL干预不会提高生存时间或生活质量。取而代之地,随时间对病情进行监控。初始的CLL治疗取决于确切的诊断和疾病的发展而变化。有数十种药物用于CLL治疗。组合化疗方案例如FCR (氟达拉滨(fludarabine)、环磷酰胺和利妥昔单抗)和BR (苯达莫司汀(bendamustine)和利妥昔单抗)在新诊断的和复发的CLL中均有效。异基因骨髓(干细胞)移植由于其风险性极少作为CLL 一线治疗使用。另一类型的白血病是急性成淋巴细胞性白血病(ALL),也称作急性淋巴细胞性白血病。ALL的特征是骨髓中的恶性、不成熟的白细胞(也称作成淋巴细胞)过度产生和连续增殖。“急性”是指循环的淋巴细胞(“胚细胞”(blasts))的未分化、不成熟的状态,以及疾病迅速发展,如果不予治疗预期寿命为数周至数月。ALL最常见于儿童,发病高峰为年龄4-5岁。年龄12-16岁的儿童更易死于该病。目前,至少80%的儿童ALL被视为是可治愈的。每年诊断出少于4,000例病例,死亡数为几乎1,500例每年(美国癌症协会,2006 ;和SEERCancer Statistics Review)。人⑶19分子是在人B细胞表面上表达的结构确切的细胞表面受体,这些B细胞包括但不限于,前B细胞一早期发育的B细胞(即不成熟B细胞)、通过终末分化成为浆细胞的成熟B细胞以及恶性B细胞。CD19由大多数前-B急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、非何杰金氏淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、前淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、常见的急性淋巴细胞性白血病和一些Null型急性成淋巴细胞性白血病表达(Nadler 等人,J.1mmunol., 131:244-250 (1983) ;Loken 等人,Blood, 70:1316-1324 (1987);Uckun 等人,Blood, 71:13-29 (1988) ;Anderson 等人,1984.Blood, 63:1424-1433 (1984);Scheuermann, Leuk.Lymphoma, 18:385-397 (1995) )。CD19 在衆细胞上的表达进一步表明其可以在分化的B细胞肿瘤例如多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、Waldenstoom’s肿瘤上表达(Grossbard 等人,Br.J.Haematol, 102:509-1本文档来自技高网...
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【技术保护点】
一种用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的CD19特异性抗体与苯达莫司汀的协同组合,所述特异性抗体包括与包含序列SYVMH(SEQ?ID?NO:1)的HCDR1区、序列NPYNDG(SEQ?ID?NO:2)的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY(SEQ?ID?NO:3)的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ?ID?NO:4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ?ID?NO:5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT(SEQ?ID?NO:6)的LCDR3区的抗体交叉竞争的抗体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:J·阿默斯道费尔S·施泰德尔M·温德尔里奇S·科龙L·罗伊杰尔
申请(专利权)人:莫佛塞斯公司
类型:
国别省市:

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