一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物技术

一种无定形头孢替坦酸，其特征在于：其使用Cu?Kα射线测定，以2θ角值表示的X?射线衍射图谱中未出现X?射线衍射峰。

【技术实现步骤摘要】
一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物
本专利技术属于药物专利
，具体涉及到一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物。
技术介绍
头孢替坦（Cefotetan）属于第二代头孢类抗生素，化学名为(6R,7S)-7-[4-(氨甲酰基羧基亚甲基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-甲酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1979年由日本藤泽公司研制，于1984年3月在日本上市。本品为头霉素衍生物，与青霉素结合蛋白具有很强的结合性，从而阻断细菌细胞壁的合成发挥短时间强的杀菌力。对各种细菌产生的内酰胺酶极为稳定，对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用。特别是对大肠杆菌、沙雷菌属、变形杆菌属、摩根菌属、普罗威登斯菌属、假单胞菌属及流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。头孢替坦化学结构式如下：头孢替坦临床使用的是其二钠盐，其注射剂于2003年获准在美国上市，商品名为Cefotan，但由于头孢替坦二钠盐很不稳定，在生产、储存和使用过程中遇水容易发生降解，有关物质会迅速增加，造成产品不合格，没办法使用，这给生产、储存和药品的安全使用都带来了极大的困难。固体药物多晶型状态是研究药物存在状态的重要内容，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象。不同的晶型物质影响着药物的理化性质和生物活性。无定形态(amorphous)是物质存在多晶型现象中的一种形式，也是一种特殊的晶型状态。同晶态物质那样，固体药物的无定形状态也可以存在不同的形式，这种现象被称之为固体物质无定形态的多态性，又称为无定形多态(polyamorphous)。吕扬与杜冠华(《晶型药物》，人民卫生出版社，2009年10月)指出，形成无定形态多态的物质的原因可能与化合物构型或构相、化学物质的组成成分、化学物质分子间作用力三种因素相关。众所周知，无定形形式的活性物质具有高度分散性，这种无定形态在制成制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程序更好，有利于药物吸收。同时，无定形态药物由于其分子处于高度无序状态，同样质量物质的表面自由能更大，其溶解度也明显增加，更有利于机体对药物的吸收，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗的作用。由于无定形物质中的分子属于无序排列，因此不同的制备工艺可能对药物无定形态产生很大的影响，即无定形的制备受温度、结晶时间、压力、物质纯度、结晶溶剂系统、析晶溶媒、溶剂挥发性、搅拌等诸多因素的影响。现有技术中合成得到的头孢替坦酸如：专利申请CN101050219A公开了一种头孢替坦二钠的制备方法，其中头孢替坦酸是在碳酸氢钠和盐酸中析出得到，专利申请CN102250125A报道了一种头孢替坦的制备方法，其中的头孢替坦酸是在水相中析出得到。专利申请CN102247375A中保护了一种头孢替坦晶型及其制备方法，其X-射线粉末衍射光谱中有多个特征峰，并且在制备该晶型的过程中使用甲醇、无水乙醇及丙酮等多种有机溶剂，增加了有机溶剂残留量。以上所述的现有技术中合成得到的头孢替坦酸均非无定形形态。到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本专利技术的无定形头孢替坦酸及其制备方法及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有头孢替坦二钠的药物组合物，本专利技术的专利技术人在制备头孢替坦的过程中，意外地获得了无定形头孢替坦酸，即头孢替坦酸无定形形态需要经过本专利技术所述的方法制备后方可得到。利用该无定形头孢替坦酸能够制备得到稳定的头孢替坦二钠，解决了现有技术中利用头孢替坦酸制备得到的头孢替坦二钠不稳定的技术问题，同时又提高了制备头孢替坦二钠的收率。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种无定形头孢替坦酸，该头孢替坦酸无定形晶型一方面能够制备得到稳定的头孢替坦二钠，从而有效地提高了头孢替坦二钠的稳定性，另一方面由于该晶型的溶解性好，使得在制备头孢替坦二钠时其收率得到显著提高，在工业化大生产中极大地节约了成本。本专利技术的另一目的在于提供一种所述的无定形头孢替坦酸的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供一种由所述的无定形头孢替坦酸制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种无定形头孢替坦酸，其使用Cu-Kα射线测定，以2θ角值表示的X-射线衍射图谱中未出现X-射线衍射峰。如上所述的无定形头孢替坦酸其具有如图1所示的X-射线衍射图谱。如上所述的无定形头孢替坦酸，其差热分析的吸热峰位于158.3℃，放热峰位于144.6℃。利用如上所述的无定形头孢替坦酸结晶制备头孢替坦二钠，可提高头孢替坦二钠的稳定性（与外购头孢替坦二钠通过加速实验对比研究），得到质量更高、稳定性更好的头孢替坦二钠产品，保障了头孢替坦二钠其用药的安全性和药品质量。另外由于头孢替坦酸无定形其良好的溶解性，在用于制备头孢替坦二钠时可达到充分的溶解，从而实现原料的最大化利用，有效地提高了头孢替坦二钠的收率，极大地节约了成本。一种制备如上所述的无定形头孢替坦酸的方法，其包含下列步骤：将头孢替坦酸粗品悬浮于水中，通过调节pH值为1.5～2.5范围时转入丁酮液中，丁酮液减压浓缩，浓缩液中再加入有机溶剂进行结晶，过滤，有机溶剂洗涤得头孢替坦酸无定形结晶。如上所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇、乙腈中的一种。上述的头孢替坦酸通过如下的步骤制备得到：1、酰胺化反应7β-氨基-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯（7-MAC）溶于二氯甲烷，降温至5℃以下，加入N,N-二甲基苯胺，溴乙酰溴，反应至7-MAC残留小于1.5%，用2%硫酸溶液洗涤反应液，收集有机相，得反应液A。2、脱二苯酯反应三氯化铝加入二氯甲烷中，再加入苯甲醚，搅拌，得反应液B1，待用。反应液A降温至0℃以下，加入反应液B1，反应1小时，得反应液B2，待用。将硫酸、丙酮、水混在一起配制成水解液，将反应液B2加入水解液中，水解1小时，分相，收集有机相，回收溶媒，得反应液B。3、头孢替坦酸合成反应液B中加入饱和碳酸氢钠液，搅拌分相，取水相，降温，加入4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）水溶液，加完后反应至头孢替坦酸互变异构体含量≤6.0%，进行后处理，得到头孢替坦酸。用于头孢替坦酸纯度检测的方法为高效液相色谱法(HPLC)，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱进行分析，多元有机溶剂梯度洗脱，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，按面积归一化法计算纯度。一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：将上述制备得到的无定形头孢替坦酸以质量体积比为1克：10毫升的比例加入注射用水，搅拌，降温至10℃以下，缓慢加入碳酸氢钠固体，至固体溶解。加入活性炭脱色，冻干至水分小于2.0%，得头孢替坦二钠。如上所述的头孢替坦二钠的制备方法，制备过程中间产物无需以固体形式提取出来，无需干燥，因此大大节约了时间和成本。一种含有头孢替坦二钠的药物组合物，该组合物由头孢替坦二钠和一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂组成，其特征在于：所述头孢替坦二钠由无定形头孢替坦酸制备得到。一种含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无定形头孢替坦酸，其特征在于：其使用Cu?Kα射线测定，以2θ角值表示的X?射线衍射图谱中未出现X?射线衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种无定形头孢替坦酸，其特征在于：其使用Cu-Kα射线测定，以2θ角值表示的X-射线衍射图谱中未出现X-射线衍射峰，其具有如图1所示的X-射线衍射图谱。2.如权利要求1所述的无定形头孢替坦酸，其特征在于：其差热分析图谱中吸热峰位于158.3℃，放热峰位于144.6℃。3.一种制备如权利要求1-2任一权利要求所述的无定形头孢替坦酸的方法，其特征在于：将头孢替坦酸粗品悬浮于水中，调节pH值至1.5～2.5时转入丁酮液中，减压...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷建刚，梁贵林，杨思远，赵丽，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：