一种沙克列汀中间体(1S,3S,5S)?叔丁基?3?氨基甲酰基?2?氮杂双环[3.1.0]己烷?2?羧酸甲酯的制备方法，其特征在于具体包括步骤：（1）、卡宾试剂A的制备：以碘为催化剂，加入溴化亚铜、Zn粉以及有机溶剂1，然后控制温度25?60℃、控制滴加速率为1ml/min逐滴滴入二碘甲烷后，搅拌反应0?2h，即得卡宾试剂A；上述反应过程中所用的催化剂碘、溴化亚铜、Zn粉以及有机溶剂1和二碘甲烷的量，按碘：溴化亚铜：Zn粉：有机溶剂1：二碘甲烷为1?mol：203?mol：2030?mol：6090?mol：923?mol；所述的有机溶剂1为乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃；（2）、底物溶液B的制备：将(S)?叔丁基?2?氨基甲酰基?2,3?二氢?1H??吡咯?1?甲酸叔丁酯溶解于有机溶剂2中，得到底物溶液；所述的有机溶剂2与步骤（1）中的有机溶剂1相同；上述所用的(S)?叔丁基?2?氨基甲酰基?2,3?二氢?1H??吡咯?1?甲酸叔丁酯和有机溶剂2的量，按(S)?叔丁基?2?氨基甲酰基?2,3?二氢?1H??吡咯?1?甲酸叔丁酯：有机溶剂2为1mol：0.6L;（3）、成环反应：控制温度为?15?20℃条件下将卡宾试剂A与底物溶液B进行混合，在?5?60℃下搅拌反应3h，得到反应液；然后加入为上述反应液体积0.5倍的饱和碳酸氢钠水溶液，控制温度5?10℃，搅拌1h后有固体析出，过滤得滤液后用乙酸乙酯萃取，所得的有机相用无水硫酸钠干燥后，控制温度为40?45℃进行旋干，即得(1S,3S,5S)?叔丁基?3?氨基甲酰基?2?氮杂双环[3.1.0]己烷?2??羧酸甲酯；上述的卡宾试剂A与底物溶液B进行混合的比例，按体积比计算，即卡宾试剂A：底物溶液B为1：1。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开一种沙克列汀中间体(1S,3S,5S)-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，即首先以碘为催化剂，加入溴化亚铜、Zn粉、有机溶剂及二碘甲烷，搅拌得卡宾试剂A，然后将(S)-叔丁基-2-氨基甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯溶于有机溶剂中得底物溶液B；最后将卡宾试剂A与底物溶液B混合反应，所得反应液加饱和碳酸氢钠水溶液后依次经过滤、萃取、干燥、旋干即得沙克列汀中间体(1S,3S,5S）-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯。该制备方法操作简单，反应条件温和，在兼顾较高收率的同时降低成本。【专利说明】
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种沙克列汀中间体即(1S，3S, 5S)-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯的制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种常见的代谢内分泌疾病，是由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征(慢性、全身性、代谢性疾病)；是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏所至，以高血糖为主要特征；是一种终生疾病。高血糖症患者中90%以上属于II型糖尿病人，II型糖尿病是由遗传基因、环境因素引起的异源性疾病，在胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和细胞间的动力学作用影响下，致使体内血糖恒定水平失调。沙克列汀是由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司研发，并在2009年7月由美国FDA批准上市的第三个DPP-1V抑制剂类，主要用于II型糖尿病的治疗。其化学结构式如下所示:【权利要求】1.一种沙克列汀中间体(1S，3S，5S)_叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于具体包括步骤: (1)、卡宾试剂A的制备: 以碘为催化剂，加入溴化亚铜、Zn粉以及有机溶剂1，然后控制温度25-60°C、控制滴加速率为lml/min逐滴滴入二碘甲烷后，搅拌反应0_2h，即得卡宾试剂A ； 上述反应过程中所用的催化剂碘、溴化亚铜、Zn粉以及有机溶剂1和二碘甲烷的量，按碘:溴化亚铜:Zn粉:有机溶剂1: 二碘甲烷为1 mo 1:203 mo 1:2030 mo 1:6090 mo 1:923mol ； 所述的有机溶剂I为乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃； (2)、底物溶液B的制备: 将(S)-叔丁基-2-氨基甲酰基-2，3-二氢-1H -吡咯-1-甲酸叔丁酯溶解于有机溶剂2中，得到底物溶液； 所述的有机溶剂2与步骤(1)中的有机溶剂I相同； 上述所用的(S)-叔丁基-2-氨基甲酰基-2，3-二氢-1H -吡咯-1-甲酸叔丁酯和有机溶剂2的量，按(S)-叔丁基-2-氨基甲酰基-2，3-二氢-1H -吡咯-1-甲酸叔丁酯:有机溶剂2为Imol:0.6L; (3)、成环反应: 控制温度为-15-20°C条件下将卡宾试剂A与底物溶液B进行混合，在-5-60°C下搅拌反应3h,得到反应液； 然后加入为上述反应液体积0.5倍的饱和碳酸氢钠水溶液，控制温度5-10°C，搅拌Ih后有固体析出，过滤得滤液后用乙酸乙酯萃取，所得的有机相用无水硫酸钠干燥后，控制温度为40-45°C进行旋干，即得(1S，3S，5S)_叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯； 上述的卡宾试剂A与底物溶液B进行混合的比例，按体积比计算，即卡宾试剂A:底物溶液B为1:1。2.如权利要求1所述沙克列汀中间体(1S，3S，5S)_叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中所选用的温度为28-32 °C，搅拌时间为30min。3.如权利要求1或2所述沙克列汀中间体(1S，3S，5S)_叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(3)中卡宾试剂A与底物溶液B进行混合的温度为5-10°C，反应温度为30-34°C。4.如权利要求3所述沙克列汀中间体(1S，3S，5S)_叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂I为乙醚。【文档编号】C07D209/52GK103724254SQ201310712386【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月23日 优先权日:2013年12月23日 【专利技术者】潘仙华, 陈苏柯, 刘烽, 于万盛, 于一文, 徐娜, 闫茜 申请人:上海应用技术学院本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种沙克列汀中间体(1S,3S,5S)?叔丁基?3?氨基甲酰基?2?氮杂双环[3.1.0]己烷?2?羧酸甲酯的制备方法，其特征在于具体包括步骤：（1）、卡宾试剂A的制备：以碘为催化剂，加入溴化亚铜、Zn粉以及有机溶剂1，然后控制温度25?60℃、控制滴加速率为1ml/min逐滴滴入二碘甲烷后，搅拌反应0?2h，即得卡宾试剂A；上述反应过程中所用的催化剂碘、溴化亚铜、Zn粉以及有机溶剂1和二碘甲烷的量，按碘：溴化亚铜：Zn粉：有机溶剂1：二碘甲烷为1?mol：203?mol：2030?mol：6090?mol：923?mol；所述的有机溶剂1为乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃；（2）、底物溶液B的制备：将(S)?叔丁基?2?氨基甲酰基?2,3?二氢?1H??吡咯?1?甲酸叔丁酯溶解于有机溶剂2中，得到底物溶液；所述的有机溶剂2与步骤（1）中的有机溶剂1相同；上述所用的(S)?叔丁基?2?氨基甲酰基?2,3?二氢?1H??吡咯?1?甲酸叔丁酯和有机溶剂2的量，按(S)?叔丁基?2?氨基甲酰基?2,3?二氢?1H??吡咯?1?甲酸叔丁酯：有机溶剂2为1mol：0.6L;（3）、成环反应：控制温度为?15?20℃条件下将卡宾试剂A与底物溶液B进行混合，在?5?60℃下搅拌反应3h，得到反应液；然后加入为上述反应液体积0.5倍的饱和碳酸氢钠水溶液，控制温度5?10℃，搅拌1h后有固体析出，过滤得滤液后用乙酸乙酯萃取，所得的有机相用无水硫酸钠干燥后，控制温度为40?45℃进行旋干，即得(1S,3S,5S)?叔丁基?3?氨基甲酰基?2?氮杂双环[3.1.0]己烷?2??羧酸甲酯；上述的卡宾试剂A与底物溶液B进行混合的比例，按体积比计算，即卡宾试剂A：底物溶液B为1：1。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：潘仙华，陈苏柯，刘烽，于万盛，于一文，徐娜，闫茜，
申请(专利权)人：上海应用技术学院，
类型：发明
国别省市：
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