一种阿莫曲坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤1）在氢化釜中，加入240.3g?1?(4?氨基?苯甲基磺酰基)吡咯烷及173.5g?60%乙二醛二甲缩醛水溶液，用600mL甲醇溶解，再加入53.3g?10%?Pd/C,后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，室温搅拌，TLC点板跟踪,反应完毕，过滤后减压脱除溶剂，后用二氯甲烷溶解，并用饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥,过滤后，真空脱除溶剂得289.0g粗品1，收率为88%;步骤2）在烧瓶中，加入289.0g粗品1，用500mL?二氯甲烷溶解后，冷至0℃,向上述溶液中加入133.3g?三乙胺，后分批加入201.3g对甲苯磺酰氯，加完后维持0℃搅拌片刻，后自然升至室温，TLC点板跟踪,反应结束，分别用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥,过滤后，真空脱除溶剂得371.6g粗品2，收率为89%;步骤3）在氮气保护下，向烧瓶中加入205.1g无水三氯化铝及600mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃,?将371.6g粗品2溶解在400mL干燥的二氯甲烷中，慢慢滴加到上述溶液中，加完后维持0℃搅拌10min，后加热回流2?3h，TLC点板跟踪,反应结束，降至0℃，将其倒入到冰水中淬灭反应，后用二氯甲烷（200?mL×3）提取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥,过滤后，真空脱除溶剂得293.0g粗品1?对甲苯磺酰基?5?(1?吡咯烷基磺酰甲基)?1H?吲哚,后将其用500mL乙醇溶解，加入70mL氢氧化钠（30.8g）水溶液，后70℃下反应1h，TLC点板跟踪,反应结束后，降至室温，真空脱除乙醇，后用乙酸乙酯（150mL×3）萃取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥,过滤后，真空脱除溶剂得166.5g粗品3，为淡黄色粉末，收率为85%;步骤4）在烧瓶中，加入166.5g粗品3?及400mL?DMF，冷至0℃，搅拌15?20min,向其中慢慢滴加145.8g三氯氧磷，加完后自然升至室温，搅拌1h，再加热至80℃，加热回流2?3h，TLC点板跟踪，反应结束，将其冷至0℃，倒入冰水中淬灭反应，后用乙酸乙酯（200?mL×3）萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得156.6g粗品4;步骤5）在氮气保护下，向烧瓶中加入156.6g粗品4及44.1g醋酸铵，用350mL硝基甲烷溶解，后在90℃下加热回流10h，TLC点板跟踪,反应结束后，减压脱除溶剂，用乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥，过滤后，真空脱除溶剂得152.1g粗品5，收率为84%;步骤6）在氢化釜中，加入152.1g粗品5及241.7g?35%甲醛水溶液，用400mL甲醇溶解,再加入25.1g?10%?Pd/C，后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，40℃下加热搅拌，TLC点板跟踪,反应完毕，过滤后减压脱除溶剂得粗品6，用乙醇溶解重结晶，得到127.7g产品3?(2?二甲胺乙基)?5?(1?吡咯烷基磺酰甲基)?1H?吲哚，即阿莫曲坦，为淡黄色结晶粉末，收率为81%;合成阿莫曲坦的工艺反应路线为：。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，包括以下步骤：以1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷和60%乙二醛二甲缩醛水溶液为原料，经胺醛缩合、傅克酰化等反应得到中间体5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，后再经过甲酰化、羟醛缩合、氢化等步骤，得到产品3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，即阿莫曲坦。本专利技术的制备方法具有原料价格低廉，操作简便，反应收率高，产品易分离等优点，适宜工业化生产。【专利说明】
本专利技术涉及药物制剂，具体而言，涉及。
技术介绍
曲坦类化合物是治疗偏头痛的一类重要药物，是基于神经血管而发展起来的一类治疗偏头痛的有效药物。所有临床有效的曲坦类药物均作5-HT1B/1D受体激动剂而发挥作用，现已开发出来的有舒马曲坦、纳拉曲坦、阿莫曲坦等。经研究证实，阿莫曲坦是曲坦类药物中，治疗偏头痛的药物中效果最好、最新的一种。【权利要求】1.，其特征在于，该方法包括以下步骤: 步骤I)在氢化釜中，加入240.3g 1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷及173.5g 60%乙二醛二甲缩醛水溶液，用600mL甲醇溶解，再加入53.3g 10% Pd/C,后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，室温搅拌，TLC点板跟踪，反应完毕，过滤后减压脱除溶剂，后用二氯甲烷溶解，并用饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥，过滤后，真空脱除溶剂得289.0g粗品1，收率为88%; 步骤2)在烧瓶中，加入289.0g粗品1，用500mL 二氯甲烷溶解后，冷至0°C，向上述溶液中加入133.3g三乙胺，后分批加入201.3g对甲苯磺酰氯，加完后维持0°C搅拌片刻，后自然升至室温，TLC点板跟踪，反应结束，分别用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得371.6g粗品2，收率为89%; 步骤3)在氮气保护下，向烧瓶中加入205.1g无水三氯化铝及600mL干燥的二氯甲烷，冷至0°C，将371.6g粗品2溶解在400mL干燥的二氯甲烷中，慢慢滴加到上述溶液中，加完后维持(TC搅拌lOmin，后加热回流2_3h，TLC点板跟踪，反应结束，降至(TC，将其倒入到冰水中淬灭反应，后用二氯甲烷(200 mLX3)提取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得293.0g粗品1-对甲苯磺酰基-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，后将其用500mL乙醇溶解，加入70mL氢氧化钠(30.8g)水溶液，后70°C下反应lh，TLC点板跟踪，反应结束后，降至室温，真空脱除乙醇，后用乙酸乙酯(150mLX3)萃取,合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得166.5g粗品3，为淡黄色粉末，收率为85%; 步骤4)在烧瓶中，加入166.5g粗品3及400mL DMF，冷至0°C，搅拌15_20min，向其中慢慢滴加145.8g三氯氧磷，加完后自然升至室温，搅拌lh，再加热至80°C，加热回流2-3h，TLC点板跟踪，反应结束，将其冷至0°C，倒入冰水中淬灭反应，后用乙酸乙酯(200 mLX 3)萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得156.6g粗品4; 步骤5)在氮气保护下，向烧瓶`中加入156.6g粗品4及44.1g醋酸铵，用350mL硝基甲烷溶解，后在90°C下加热回流10h，TLC点板跟踪，反应结束后，减压脱除溶剂，用乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥，过滤后，真空脱除溶剂得152.1g粗品5，收率为84%; 步骤6)在氢化釜中，加入152.1g粗品5及241.7g 35%甲醛水溶液，用400mL甲醇溶解，再加入25.1g 10% Pd/C，后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，40°C下加热搅拌，TLC点板跟踪，反应完毕，过滤后减压脱除溶剂得粗品6，用乙醇溶解重结晶，得到127.7g产品3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，即阿莫曲坦，为淡黄色结晶粉末，收率为81%; 合成阿莫曲坦的工艺反应路线为: 2.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，以1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷和60%乙二醛二甲缩醛水溶液为原料，在10% Pd/C氢化催化下，一锅法合成1-吡咯烷，收率为88%。3.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，以1-吡咯烷为原料，经傅克酰化反应成环，后脱保护得到中间体5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1Η-吲哚，收率为85%。4.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所选用的溶剂除了二氯乙烷外，还包括氯苯、硝基苯、硝基甲烷、硝基乙烷等。5.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤(6)中，3-(2-硝基乙烯基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚及35%甲醛水溶液为原料，经10% Pd/C催化氢化，一锅法合成3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1Η-吲哚，即阿莫曲坦，收率为81%。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，本专利技术还包括将各步反应产物进行分离提纯的步骤。【文档编号】C07D209/14GK103724252SQ201210385669【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年10月12日 优先权日:2012年10月12日 【专利技术者】吕少波 申请人:苏州四同医药科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阿莫曲坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤1）在氢化釜中，加入240.3g?1?(4?氨基?苯甲基磺酰基)吡咯烷及173.5g?60%乙二醛二甲缩醛水溶液，用600mL甲醇溶解，再加入53.3g?10%?Pd/C,后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，室温搅拌，TLC点板跟踪,反应完毕，过滤后减压脱除溶剂，后用二氯甲烷溶解，并用饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥,过滤后，真空脱除溶剂得289.0g粗品1，收率为88%;步骤2）在烧瓶中，加入289.0g粗品1，用500mL?二氯甲烷溶解后，冷至0℃,向上述溶液中加入133.3g?三乙胺，后分批加入201.3g对甲苯磺酰氯，加完后维持0℃搅拌片刻，后自然升至室温，TLC点板跟踪,反应结束，分别用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥,过滤后，真空脱除溶剂得371.6g粗品2，收率为89%;步骤3）在氮气保护下，向烧瓶中加入205.1g无水三氯化铝及600mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃,?将371.6g粗品2溶解在400mL干燥的二氯甲烷中，慢慢滴加到上述溶液中，加完后维持0℃搅拌10min，后加热回流2?3h，TLC点板跟踪,反应结束，降至0℃，将其倒入到冰水中淬灭反应，后用二氯甲烷（200?mL×3）提取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥,过滤后，真空脱除溶剂得293.0g粗品1?对甲苯磺酰基?5?(1?吡咯烷基磺酰甲基)?1H?吲哚,后将其用500mL乙醇溶解，加入70mL氢氧化钠（30.8g）水溶液，后70℃下反应1h，TLC点板跟踪,反应结束后，降至室温，真空脱除乙醇，后用乙酸乙酯（150mL×3）萃取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥,过滤后，真空脱除溶剂得166.5g粗品3，为淡黄色粉末，收率为85%;步骤4）在烧瓶中，加入166.5g粗品3?及400mL?DMF，冷至0℃，搅拌15?20min,向其中慢慢滴加145.8g三氯氧磷，加完后自然升至室温，搅拌1h，再加热至80℃，加热回流2?3h，TLC点板跟踪，反应结束，将其冷至0℃，倒入冰水中淬灭反应，后用乙酸乙酯（200?mL×3）萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得156.6g粗品4;步骤5）在氮气保护下，向烧瓶中加入156.6g粗品4及44.1g醋酸铵，用350mL硝基甲烷溶解，后在90℃下加热回流10h，TLC点板跟踪,反应结束后，减压脱除溶剂，用乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥，过滤后，真空脱除溶剂得152.1g粗品5，收率为84%;步骤6）在氢化釜中，加入152.1g粗品5及241.7g?35%甲醛水溶液，用400mL甲醇溶解,再加入25.1g?10%?Pd/C，后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，40℃下加热搅拌，TLC点板跟踪,反应完毕，过滤后减压脱除溶剂得粗品6，用乙醇溶解重结晶，得到127.7g产品3?(2?二甲胺乙基)?5?(1?吡咯烷基磺酰甲基)?1H?吲哚，即阿莫曲坦，为淡黄色结晶粉末，收率为81%;合成阿莫曲坦的工艺反应路线为：。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吕少波，
申请(专利权)人：苏州四同医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。