一种塞来昔布的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种塞来昔布的制备方法，该方法包含以下步骤：（1）将塞来昔布与醇类溶剂和乙酸乙酯混合溶清；（2）将上述溶清后液体加入到水中，搅拌时间为10分钟以上，过滤，水洗，干燥。本发明专利技术还提供了上述（1）步骤中塞来昔布的合成方法。以该方法制备得到的塞来昔布克服了现有技术制备的塞来昔布易于聚结成块，制备成胶囊剂后每粒胶囊间溶出度差异较大等问题，获得的塞来昔布原料药，不仅不易聚结成块，且每粒胶囊间的溶出度差异小。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，该方法包含以下步骤：（1）将塞来昔布与醇类溶剂和乙酸乙酯混合溶清；（2）将上述溶清后液体加入到水中，搅拌时间为10分钟以上，过滤，水洗，干燥。本专利技术还提供了上述（1）步骤中塞来昔布的合成方法。以该方法制备得到的塞来昔布克服了现有技术制备的塞来昔布易于聚结成块，制备成胶囊剂后每粒胶囊间溶出度差异较大等问题，获得的塞来昔布原料药，不仅不易聚结成块，且每粒胶囊间的溶出度差异小。【专利说明】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及。
技术介绍
塞来昔布(Celecoxib，4-苯磺酰胺)是由美国G.D.西尔公司开发的特异性C0X-2抑制剂。其适应症为缓解骨关节炎和成人类风湿关节炎的症状和体征、成人急性疼痛、辅助治疗家族性腺瘤息肉(FAP)。与传统非留体类抗炎药(NSAIDs)相比，塞来昔布在胃肠道中的安全性有显著优势。 塞来昔布于1998年12月31日在美国上市，现已在北美洲、南美洲、亚洲、欧洲等72个国家(地区)上市销售。2000年8月4日，我国批准塞来昔布胶囊进口，商品名为西乐葆(CELEBREX)。塞来昔布是一种难溶性药物，异乎寻常地不溶于含水介质中。而对于水溶性差而高渗透性药物的普通口服固体制剂，因溶出往往为吸收过程的限速过程，故溶出度是影响难溶性药物的吸收从而影响药物疗效的最为关键的特性。同时研究表明药物的溶出度与药物的晶型、粒度等理化因素、处方与生产工艺有着密切的关系。在塞来昔布胶囊的进口注册质量标准JX20000001中规定了塞来昔布胶囊的溶出度的测定法为以含1%十二烷基硫酸钠的0.04M磷酸三钠溶液(用磷酸或氢氧化钠试液调节pH12.0±0.1) 1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，经45分钟测定其每粒胶囊的溶出度为不低于75%。中国专利ZL94194833.1中公开了以对甲基苯乙酮、甲醇钠、三氟乙酸乙酯制备得到1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟丁烷-1，3 二酮后再与4-氨磺酰基苯肼盐酸盐反应制备得到塞来昔布粗品以及以二氯甲烷和己烷重结晶得到塞来昔布III晶型精制品的合成方法。但以该方法制备得到的塞来昔布III晶型易粘结、聚结成块，在进一步制备成符合塞来昔布原料药进口质量标准JX20100091中所规定的粒径D9tl (粒子总数量的90%的粒子)不大于18um的原料药后，粒径更为细小的塞来昔布结晶更易聚结成块，易吸附于设备表面，不易过筛，以其优选处方制备成塞来昔布胶囊后，其溶出度可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%。但是每粒胶囊的溶出度差异大，甚至45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异大于20%，导致每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效不一致。EP2363395公开了以甲醇和水来重结晶塞来昔布粗品以制备较高纯度的塞来昔布III晶型的纯化方法，该法虽然能够制备得到较高纯度的塞来昔布III晶型结晶，但以该方法制备得到的塞来昔布III晶型，易粘结、聚结成块，在进一步制备成符合塞来昔布原料药进口质量标准JX20100091所规定的粒径D9tl不大于18um的原料药后，粒径更为细小的塞来昔布结晶更易聚结成块，易吸附于设备表面，不易过筛，以优选处方制备成塞来昔布胶囊后，其溶出度可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%。但是每粒胶囊的溶出度差异大，甚至45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异大于20%，导致每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效不一致。W02010095024公开了将塞来昔布粗品在50°C下溶于甲苯和甲醇的混合溶液中或溶于乙醇和异丙醇的混合溶剂中，加入活性炭搅拌后热过滤，滤液搅拌、降温、析晶后得到纯度99.8%的塞来昔布III晶型精制品的纯化方法。该方法虽然可以得到纯度较高的塞来昔布III晶型，但以该方法制备得到的塞来昔布III晶型，同样易粘结、聚结成块，在进一步制备成符合塞来昔布原料药进口质量标准JX20100091所规定的粒径D9tl不大于18um的原料药后，粒径更为细小的塞来昔布结晶更易聚结成块，易吸附于设备表面，不易过筛，以优选处方制备成塞来昔布胶囊后，其溶出度可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%。但是每粒胶囊的溶出度差异大，甚至45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异大于20%，导致每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效不一致。
技术实现思路
为了克服现有技术中塞来昔布易于聚结成块，胶囊剂中每粒胶囊间溶出度差异较大等问题，获得塞来昔布原料药，该原料药不仅符合进口质量标准JX20100091所规定的粒径标准，溶出度最终可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%，而且每粒胶囊间的溶出度差异小。为了达到上述专利技术目的，本专利技术一方面提供了，该方法包含以下步骤: (1)将塞来昔布与醇类溶剂和乙酸乙酯混合溶清； (2)将步骤(1)中的溶清后液体加入到水中，搅拌时间为10分钟以上，过滤，水洗，干燥；其中所述水的体积大于等于步骤(1)中醇类溶剂和乙酸乙酯体积的总和，所述搅拌时间优选为30分钟以上。上述塞来昔布的精制方法`中所述的醇类溶剂优选SC1-C3烷基醇，更优选为甲醇、乙醇或异丙醇。上述塞来昔布的精制方法中所述醇类溶剂与塞来昔布的体积质量比为3:1-10:1 (mL: g),优选为5:1-7:1 (mL: g);所述乙酸乙酯与塞来昔布的体积质量比为0.5:l-2:l(mL:g)，优选为 0.7:1-1:1 (mL: g)。本专利技术还进一步提供了，反应步骤如下: a)惰性气体保护下，将碱加入到非质子有机溶剂中，再加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯，反应温度为-5°C -100°C下反应完全后调节pH值至7以下，水洗，浓缩反应液体积至反应液总体积的50%以下；其中所述碱选自氢化钠或氢化钾中的一种或二种，所述对甲基苯乙酮与碱的摩尔比为1:0.5-1:10，所述对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5-1:10 ； b)在步骤a)所得的浓缩物中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐，以乙酸乙酯或水中的一种或两种作为溶剂，反应温度为10°C以上的条件下进行反应完全后,在温度为0°C -70°C的条件下加入溶液，在0°C -30°C保温搅拌10分钟以上，过滤，水洗，干燥；其中所述对肼基苯磺酰胺盐酸盐与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.7:1-1.5:1 ;所述反应温度优选为回流温度；所述溶液为正庚烷、正己烷或环己烷中的一种或两种以上；所述保温搅拌时间优选为30分钟以上。上述步骤a)中的反应温度优选为5°C -40°C ;所述步骤a)中的对甲基苯乙酮与碱的摩尔比优选为1:0.5-1:5，所述对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯的摩尔比优选为1:0.5-1:5 ;所述步骤a)中的非质子有机溶剂优选为甲基叔丁基醚。上述步骤b)中的溶液体积与对甲基苯乙酮的质量比优选为3:1-50:1 (mL:g)，更优选为5:l-10:l(mL:g);所述步骤b)中加入溶液的温度优选为20°C _70°本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种塞来昔布的精制方法，其特征在于包括以下步骤：将塞来昔布与醇类溶剂和乙酸乙酯混合溶清；（2） 将步骤（1）中的溶清后液体加入到水中，搅拌时间为10分钟以上，过滤，水洗，干燥；其中所述水的体积大于等于步骤（1）中醇类溶剂和乙酸乙酯体积的总和，所述搅拌时间优选为30分钟以上。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张俊国，刘正强，郭礼新，郭晖，
申请(专利权)人：成都国弘医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51