适合于吸入的氧化抗生物素蛋白的药物组合物制造技术

本发明专利技术描述了适合于吸入的氧化抗生物素蛋白，所述氧化抗生物素蛋白用于使受不宜手术/弥漫性疾病影响的肺条件化，从而使生物素化治疗试剂能够靶向递送至肺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】适合于吸入的氧化抗生物素蛋白的药物组合物
本文描述的本专利技术涉及用于通过吸入使用的氧化抗生物素蛋白或生物素化治疗试剂/氧化抗生物素蛋白复合物的新药物制剂。它还涉及用于靶向受不宜手术和/或弥漫性疾病影响的哺乳动物的预条件化(preconditioned)肺的生物素化治疗剂。
技术介绍
雾化治疗剂的吸入已变成用于治疗肺疾病例如哮喘或肺感染及其他呼吸性疾病的常见药物递送方法。然而，此类施用方式通常需要每天重复治疗若干次，然而，取决于患者患有的疾病或疾病自身的严重性级别，这可能不总是顺应他的健康状况。治疗试剂的频繁吸入还构成严重的限制生活的压力。β2激动剂的连续雾化疗法已证明为用于患有严重哮喘的患者的可用替代疗法（RaabeO.G.,等人，Ann.AllergyAsthmaImmunol.,1998,80,499）。然而，即使在这种情况下，该疗法也是非常耗时的并且致使患者的生活不舒适。严重的肺疾病例如肺癌或囊性纤维化无论如何在很大程度上仍通过全身疗法进行治疗，所述全身疗法不幸与严重副作用相关。肺的解剖学与生理学非常适合处理外源雾化物质从而清除，以便保护该器官。还认识到另外在通过吸入治疗试剂的志愿者治疗暴露的情况下，治疗试剂被快速清除，因此有负面影响且从而限制吸入疗法的益处。还众所周知的是旨在使器官解毒不受外部侵犯的酶也存在于肺中。在肺中起重要作用的所述酶中的一些属于蛋白质超家族（即AKR）。AKR和短链脱氢酶/还原酶（即SDR）为催化涉及异生物质羰基的氧化还原反应的主要酶。在SDR超家族中，羰基还原酶（即CBR）显示出对于具有羰基的异生物质的广泛底物特异性（MatsunagaT.,等人，DrugMetab.Pharmacokinet.,2006,21,1,1）。化学治疗剂通过气溶胶的局部递送的尝试近期已在肺癌临床前模型中报道，显示与全身施用相比较减少的毒性（Fulzele,S.V.,等人，J.Pharm.Pharmacol.,2006,58,3,327）。用于吸入替莫唑胺的干粉制剂近期已得到报道。后者要求粒度减少以使51%施用剂量能够释放（WauthozN.,等人，Pharm.Res.,2011,28,762），以及生物相容的和生物可降解的磷脂作为表面活性剂的存在，以稳定水性替莫唑胺悬浮液（WauthozN.,等人，Eur.J.Pharm.Sci.,2010,39,402）。积极进行涉及顺铂的I期临床试验，以便研究雾状持续释放脂质吸入靶向(SLIT)顺铂在具有肺癌的患者中的安全和药物代谢动力学。然而，在该研究中仍遇到相当多的副作用（即恶心、呕吐、呼吸困难、疲乏和声嘶）（WittgenB.P.H.,等人，Clin.CancerRes.,2007,13,2414）。5-氟尿嘧啶在犬中的雾化证实该药物主要在气管中能够达到极高浓度，在支气管和食道中程度较少但仍很重要，在支气管水平上的淋巴结内的减少浓度（即气管中遇到的浓度的五分之一）（TatsumuraT.,等人，Br.J.Cancer,1993,68,1146）。然而，这些雾状小化学药品扩散至血液连同由于这些分子的短肺半衰期而需要反复施用仍是有关问题。气溶胶基因递送是肺疾病靶向治疗长期追求的另一应用。在囊性纤维化基因克隆后，在基因通过气溶胶直接非侵入性递送至肺表面中存在极大兴趣。这种方法同样可具有对不宜手术的肺癌的应用，并且大多数早期努力主要集中于非病毒载体的使用，所述非病毒载体主要是阳离子脂质及其他制剂赋形剂（DensmoreC.L.,等人，J.GeneMed.,1999,1,4,251；DensmoreC.L.,等人，Mol.Ther.,2000,1,2,180）。不幸的是，雾化剪切力和与基因载体的低表达偶联的雾状蛋白质治疗剂的无效肺摄取和停留一般已导致弱疗效（Schwarz,L.A.,等人，Hum.GeneTher.,1996,7,731）。随后，在含蛋白质生物活性衍生物通过气溶胶的肺递送中的兴趣近年来已减小。如果治疗蛋白质的吸入已寻求作为用于肺的靶向治疗的有吸引力的解决方案，则待雾化的蛋白质制剂仍是有挑战性的。事实上，为了使雾化物质深入穿透肺，需要小心选择添加剂和粒度（即最高达3μm）的制剂必须谨慎地进行调整（ChoiW.S.,等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,98,20,11103）。此外，蛋白质的四级结构，以及二级结构和三级结构可通过雾化过程改变。为了克服这个缺点，ArakawaT.等人公开了聚乙二醇和/或表面活性剂的使用，以在雾化前保存所述结构构象(WO199503034)。设计用于气溶胶施用以靶向肺且可截留不同抗癌药物的多种接枝纳米颗粒最近也已得到描述，但据报道存在一些炎性缺点（DaileyL.A.,等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2006,215,1,100）。用于吸入的基于聚合物的纳米颗粒递送系统近期已得到公开(WO2009121631)，其中颗粒通过气管内滴注施用于小鼠。BorlakJ.等人(EP2106806)描述了由下述组成的改善的对肺的药物递送系统：√基于聚合物的纳米颗粒，√基于马来酰亚胺的分子接头，√靶向试剂例如抗体、低分子量化合物或蛋白质（优选共价连接至接头），√药物。此类纳米颗粒具有150-180nm的平均大小。根据本专利技术，此类递送系统利用具有亲脂部分和第二部分的分子接头，所述亲脂部分非共价锚定至颗粒的聚合物基质，所述第二部分包含能够与靶向试剂结合的马来酰亚胺化合物。再根据本专利技术，靶向试剂可以是结合对例如抗生物素蛋白-生物素的成员。然而，涉及抗生物素蛋白-生物素的特定实施例在本文件中未以实现方式描述。基于乙醇的制剂先前已报道适合于具有生物活性的蛋白质包括酶的雾化（ChoiW.S.,等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,2001,98,20,11103）。然而，公开了对吸入乙醇的非常有限的暴露（即10分钟），因为较长的吸入期可引起炎性副作用。因此且如上文提到的，与大面积气-水界面形成偶联的雾化固有的生理应激可使许多蛋白质的结构失稳。通过胸膜途径的[111In]-抗生物素蛋白和[99mTc]-生物素-脂质体施用已得到公开，并且证明是比腹膜内途径更好的靶向肺纵隔结节的途径（MedinaL.A.,等人，Nucl.Med.Biol.,2004,31,1,41）。然而，在胸膜腔中的注射暗示侵入性操作，并且不足以获得肺组织中的均匀分布。事实上，Medina的工作意图为靶向纵隔淋巴结。此外，放射标记的生物素需要在脂质体中配制，以改善药物代谢动力学和药效学特征。因此，存在提供特定施用方式以将有效量的治疗试剂直接递送至患病肺的强烈医学需要，以便避免与下述相关的瓶颈：o经口递送（例如药物渗透性问题、首过效应）；和/或o可与严重（如果未妥协）毒性副作用和/或高清除率问题关联的其他全身药物递送途径；和/或o根据其施用途径和/或代谢过程的治疗剂的不稳定性；和/或o治疗剂每天的多重施用目前已惊讶地发现通过吸入施用的氧化抗生物素蛋白与均匀地下至肺泡的肺上皮细胞表面连接，并且它并不令人惊讶地与上呼吸道（例如气管）结合。这个发现是完全出乎意料的，因为氧化抗生物素蛋白不与组织表面如皮肤、眼或膀胱结合，除非所述表面本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氧化抗生物素蛋白，所述氧化抗生物素蛋白用于通过吸入用作肺条件化试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.02 EP 11006338.51.氧化抗生物素蛋白在制备用于治疗肺癌、哮喘、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肺泡炎、囊性纤维化或α-1-抗胰蛋白酶缺乏症的药物中的用途，其中，所述氧化抗生物素蛋白是通过吸入施用的，且吸入步骤随后为生物素化治疗试剂的施用，其中氧化抗生物素蛋白是指每一抗生物素蛋白分子中至少一个甘露糖残基被替换为下式的残基的氧化抗生物素蛋白，其中所述氧化抗生物素蛋白含有8–15个醛部分，并且具有等于或大于78℃的热稳定性。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述氧化抗生物素蛋白用于使肺基本上完全条件化，使肺基本上完全条件化意指一旦施用，氧化抗生物素蛋白就可在至少95%的肺中检测到。3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述生物素化治疗试剂选自生物素化放射性试剂、生物素化单克隆抗体、生物素化细胞因子、生物素化趋化因子、生物素化酶、生物素化化学治疗剂、生物素化病毒载体或生物素化质粒载体和生物素化细胞。4.根据权利要求3所述的用途，其中，生物素化单克隆抗体是选自下述的单克隆抗体的生物素化衍生物：抗EGFR、抗CEA、抗MUC1、抗EpCAM、抗cMET、抗CTL4、抗TNF、抗Tweak、抗IL-17、抗IL-23、抗IL-6、抗IL-1单克隆抗体。5.根据权利要求3所述的用途，其中，所述生物素化细胞因子是选自下述的细胞因子的生物素化加合物：TNF、Tweak、TRAIL、γ干扰素、G-CSF、GM-CSF、IL...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·德·桑德斯，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：
国别省市：