食源性多肽抗氧化活性三维定量构效关系模型的构建方法技术

本发明专利技术涉及食源性多肽抗氧化活性三维定量构效关系模型的构建方法及应用，所述方法以已知活性的食源性多肽为研究对象，利用三维定量构效关系技术，建立食源性多肽三维定量构效关系模型，采用分子力学方法MM+、半经验量子化学方法AM1、密度泛函方法DFT等量子化学技术获得量子化学参数。本发明专利技术对食源性多肽量子化学参数进行分析统计，确定食源性多肽的抗氧化活性位点，并利用活性位点上的键长、电荷分布、前线分子轨道能量参数与食源性多肽抗氧化活性值进行定量构效模型构建。所构建模型能够快速、准确预测未知活食源性多肽的活性值，并且能够合理阐释其抗氧化活性大小与结构特征的关系，相比传统的高通量筛选技术大大提高了筛选效率，降低了成本。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及及应用，所述方法以已知活性的食源性多肽为研究对象，利用三维定量构效关系技术，建立食源性多肽三维定量构效关系模型，采用分子力学方法MM+、半经验量子化学方法AM1、密度泛函方法DFT等量子化学技术获得量子化学参数。本专利技术对食源性多肽量子化学参数进行分析统计，确定食源性多肽的抗氧化活性位点，并利用活性位点上的键长、电荷分布、前线分子轨道能量参数与食源性多肽抗氧化活性值进行定量构效模型构建。所构建模型能够快速、准确预测未知活食源性多肽的活性值，并且能够合理阐释其抗氧化活性大小与结构特征的关系，相比传统的高通量筛选技术大大提高了筛选效率，降低了成本。【专利说明】
本专利技术涉及食源性生物活性肽的研究领域，更具体涉及如何构建抗氧化活性三维定量构效关系模型的方法。
技术介绍
随着生命科学和基础医学的迅速发展，自由基日益受到人们的关注。正常生理状态下，自由基的产生和代谢在细胞增殖、分化、免疫和发育等方面具有积极的作用。当机体处于病理或受到外源性有害化合物或毒物的刺激时，自由基便会大量产生，不及时清除会引起生物膜脂质过氧化反应，破坏蛋白质、核酸和酶等体内重要的结构和功能物质，导致机体功能异常或组织病变，甚至死亡。食源性生物活性肽的研究是目前国际上一个活跃的研究领域，其中抗氧化肽类因其易消化、安全、来源广等特点越来越受到人们的关注。具有抗氧化性能的食源性生物活性肽已被证明可通过电子效应来清除自由基，如羟基自由基(.0Η)、超氧阴离子自由基(02_.)等。肽的化学结构信息与其特定的生物活性存在密切联系，然而，目前为止与抗氧化活性相关的抗氧化肽结构特征信息尚不是很明了。现阶段关于生物活性肽的定量构效关系大多是通过肽类分子的空间位阻、静电势、疏水相互作用等性质来说明结构与活性之间的相关性，而不能充分阐明抗氧化反应的电子转移机制。现有技术对抗氧化活性机理阐释的不足。定量构效关系(QSAR)提供了一种寻找结构和活性之间关系的数学表达式方法，在估测同类型抗氧化肽活性方面具有很强的实用性，同时可根据抗氧化肽的活性预测其可能具有的结构。近年来，在蛋白质及肽的研究方面，定量构效关系的运用已有很大的进展。目前，一些研究应用比较分子相似性指数的分析(COMSIA)方法、AM1方法和分子动力学或使用不同的氨基酸描述符等方法来研究生物活性肽的定量构效关系。定量构效关系研究是人类最早的合理药物设计方法之一，具有计算量小，预测能力好等优点。定量构效关系(QSAR)提供了一种寻找结构和活性之间关系的数学表达式方法，在估测同类型抗氧化肽活性方面具有很强的实用性，同时可根据抗氧化肽的活性预测其可能具有的结构。近年来，在蛋白质及肽的研究方面，定量构效关系的运用已有很大的进展。目前，一些研究应用比较分子相似性指数的分析(COMSIA)方法、AM1方法和分子动力学或使用不同的氨基酸描述符等方法来研究生物活性肽的定量构效关系。
技术实现思路
(一)要解决的技术问题量子化学参数如分子轨道能量、带电量、键长等现已被证明与抗氧化活性具有很好的相关性。前线分子轨道能量越高或者活性位点负电荷量越多、键长越大表明活性位点处带负电荷的原子对氢原子的吸引力越弱，更容易发生脱氢或者供电子反应，从而具有较好的清除自由基活性。近年来，量子化学计算在肽的结构与性能计算中已经较为广泛的应用，但针对食源性多肽抗氧化构效关系的研究甚少。通过量子化学方法对不同系列的抗氧化寡肽的结构展开计算，可研究分子结构内部的相互作用、反应的中间态、抗氧化活性位点、结构-性质之间的关系等。基于量子化学计算的密度泛函理论(DFT)因其可成功描述食源性多肽的理化性质并且阐明抗氧化反应中电子转移机制而开始被广泛应用于生物活性肽的定量构效关系当中。此类工作的开展可以为实验研究提供理论向导，从而减少实验的盲目性和不确定性，为开发、改造、人工合成抗氧化肽功能食品、添加剂或药物提供理论依据。本专利技术针对现有技术对抗氧化活性机理阐释的不足，提供了一种及应用。所述方法以已知抗氧化活性和结构的食源性多肽为研究对象，利用三维定量构效关系技术，利用三维定量构效关系技术，建立食源性多肽抗氧化活性三维定量构效关系模型，采用分子力学方法、半经验量子化学方法、密度泛函方法等量子化学技术以及数据处理方法建立准确的构效关系模型。所构建模型能够快速、准确预测未知食源性多肽的抗氧化活性值，并且能够合理阐释食源性多肽抗氧化活性大小与其结构特征的关系。针对物理意义模糊是对QSAR方法最主要的置疑之一，本专利技术本专利技术提出的食源性多肽抗氧化QSAR较前人提出的食源性多肽抗氧化QSAR更具有物理化学意义，能充分阐明抗氧化反应的电子转移机制。(二)技术方案为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种，所构建模型能够快速、准确预测未知食源性多肽的抗氧化活性值，并且能够合理阐释食源性多肽抗氧化活性大小与其结构特征的关系。该模型的构建方法包括以下步骤:( I)测定食源性多肽清除自由基的抗氧化活性大小，生物活性指标采用食源性多肽对超氧阴离子(02_.)和羟自由基(.0H)两种自由基的半抑制浓度IC5tl表示；(2)使用软件分析获得食源性多肽的三维空间坐标，所得的分子几何结构首先用分子力学方法以及半经验方法进行初步的优化；(3)使用软件对步骤(2)中的优化结果进行格式转换将优化结果的格式转换为gjf”格式；(4)以步骤(3)中优化得到的三维空间结构模型为基础，用量子化学从头算方法的不同基组优化空间结构；(5)进一步用量子化学密度泛函理论对模型进行全几何构型优化，同时进行布局分析和频率分析，获得最优的三维空间结构模型的量子化学参数，所采用的量子化学密度泛函理论模型为B3LYP/6-311g(d，P)，所计算的量子化学参数为键长、电荷分布、前线分子轨道能量；(6)对步骤(5)获得的量子化学参数进行分析统计，确定食源性多肽的抗氧化活性位点，即为分子前线最高占有轨道(HOMO)分布的区域中带有最多负电荷的原子；(7)对步骤(6)活性位点上的键长、电荷分布、前线分子轨道能量参数与训练集中的食源性多肽的抗氧化活性值进行多元线性回归，以交叉验证系数Q2大于0.5，非交叉验证系数R2大于0.8表征模型的合理性，从而获得食源性多肽抗氧化活性三维定量构效关系模型。优选地,步骤(2)中所述软件是指Hyperchem8.0软件。 优选地，所述步骤(2)中的构象优化先使用MM+分子力学方法以及AM1半经验方法进行优化，食源性多肽能量收敛限均设为0.lkcal/mol，最大迭代次数均设为1000次，将优化结果保存为mol”格式。优选地,所述步骤(3)中所述软件为GaussView5.0软件。优选地，所述步骤(4)中所采用的量子化学从头算方法模型依次为HF/6_31g(d)、HF/6-31g(d, p)、HF/6-311g(d，p)。优选地，食源性多肽的结构优化方法:先采用分子力学方法MM+以及半经验方法AM1进行优化；再采用量子化学从头算方法HF进行优化，且运用从小到大的不同基组多次优化空间结构；最后，采用量子化学密度泛函理论DFT对模型进行全几何构型优化，并获得最优的三维空间结构模型的量子化学参数。优选地，采用量子化学DFT方法来解释食源性多肽的定量构效关系(QSA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种食源性多肽抗氧化活性三维定量构效关系模型的构建方法，所述方法包括以下步骤：?（1）测定食源性多肽清除自由基的抗氧化活性大小，生物活性指标采用食源性多肽对超氧阴离子（O2?·）和羟自由基（·OH）两种自由基的半抑制浓度IC50表示；?（2）使用软件分析获得食源性多肽的三维空间坐标，所得的分子几何结构首先用分子力学方法以及半经验方法进行初步的优化；?（3）使用软件对步骤（2）中的优化结果进行格式转换将优化结果的“*.mol”格式转换为“*.gjf”格式；?（4）以步骤（3）中优化得到的三维空间结构模型为基础，用量子化学从头算方法的不同基组优化空间结构；?（5）进一步用量子化学密度泛函理论对模型进行全几何构型优化，同时进行布局分析和频率分析，获得最优的三维空间结构模型的量子化学参数，所采用的量子化学密度泛函理论模型为B3LYP/6?311g(d,p)，所计算的量子化学参数为键长、电荷分布、前线分子轨道能量；?（6）对步骤（5）获得的量子化学参数进行分析统计，确定食源性多肽的抗氧化活性位点，即为分子前线最高占有轨道(HOMO)分布的区域中带有最多负电荷的原子；?（7）对步骤（6）活性位点上的键长、电荷分布、前线分子轨道能量参数与训练集中的食源性多肽的抗氧化活性值进行多元线性回归，以交叉验证系数Q2大于0.5，非交叉验证系数R2大于0.8表征模型的合理性，从而获得食源性多肽抗氧化活性三维定量构效关系模型。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许宙，程云辉，曾知音，罗芳，王璐，卜汉萍，唐季青，吕飞，
申请(专利权)人：长沙理工大学，
类型：发明
国别省市：