左心室舒张功能改善剂制造技术

本发明专利技术提供一种心力衰竭的治疗剂，其可在不依赖利尿作用或血管舒张作用的情况下改善左心室的舒张功能本身，控制舒张功能衰竭的病状而防止复发，改善同一病状导致的呼吸困难及致死。4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸通过直接作用于心脏来改善左心室的舒张功能，在心力衰竭中，可特别有效地治疗舒张功能衰竭。因此，通过本发明专利技术，可以提供一种可改善尚未确立有效的治疗方法的舒张功能衰竭的新型心力衰竭治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】左心室舒张功能改善剂
本专利技术涉及含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物或它们的环糊精包合物的左心室舒张功能改善剂、及使用了以上左心室舒张功能改善剂的心力衰竭的治疗及/或症状改善用途、特别是舒张性心力衰竭的治疗及/或症状改善用途。技术背景心力衰竭，为由于各种原因心脏的泵功能降低，因此无法绝对或相对地泵送符合外周主要脏器的氧需要量的血液量的状态，并且在肺、体静脉循环系统或者在两个循环系统引起充血从而对日常生活产生障碍的状态。心力衰竭的患者由于在劳作时呼吸困难、呼吸短促、倦怠感、尿量减少、四肢浮肿、肝肿大等的症状而显著地妨碍QOL。目前，推断我国有100万以上的心力衰竭患者，由于近年来生活习惯的欧美化及高龄化，其数量确实正年年持续增加。另外，在美国及欧州分别也存在数百万的心力衰竭患者，预测今后会进一步增加。此外，公知心力衰竭为预后较差的疾病之一，例如如报告所示：心力衰竭患者整体的5年存活率为50%、重症心力衰竭患者的3年存活率为30%，显示与癌同等程度的预后。如上所述，由于心力衰竭从患者众多及预后的恶劣程度，因此，定位为极重大的疾病。在治疗心力衰竭时，通常根据其心力衰竭的病状为慢性的或急性的来对治疗方针进行判断。显示慢性病变的所谓慢性心力衰竭为长期显示进行性的恶化的心力衰竭，例如公知伴随心肌病及瓣膜病等而产生。作为对慢性心力衰竭的治疗，例如可给药血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-阻滞剂、洋地黄、利尿剂、或抗醛固酮剂等。另一方面，显示急性病变的所谓急性心力衰竭为心脏的泵功能的代偿功能急速发生衰减而导致的心室填充压上升，从而产生向主要脏器中的灌流衰竭，基于上述原因症状或症候急速出现的状态。作为对急性心力衰竭的治疗，为了尽可能早期去除充血和呼吸困难的症状，静脉内给药利尿剂或血管舒张剂，特别在有低灌流现象的情况下，使用多巴胺及多巴酚丁胺等强心剂。作为心力衰竭的病状，迄今为止只有呈现出左心室的收缩功能衰竭的收缩性心力衰竭受到关注，但近年来，开始将左心室泵出率(LeftVentricularEjectionFraction：LVEF、左心室收缩力的指标)为正常或轻度降低的心力衰竭、即所谓舒张性心力衰竭视为问题。公知舒张性心力衰竭在女性及高龄者中较多，特别多发于高血压及糖尿病的患者。舒张性心力衰竭患者的心脏的解剖学特征为向心性的肥大，虽然心脏的大小与健康人看不出差别，但心室壁肥厚，心肌逐渐纤维化逐。其结果，在舒张期心室无法进行充分舒张，在血液没能填充时转为收缩，因此，无法泵出充分的血液量。舒张性心力衰竭的患者约占心力衰竭患者整体的约半数，尽管这些患者的生命预后与收缩性心力衰竭患者为同等程度，但目前以心力衰竭患者作为对象的治疗剂几乎均以LVEF降低的收缩性心力衰竭患者作为对象进行临床试验，证明了具有改善舒张功能衰竭的作用、且改善舒张性心力衰竭患者的生命预后的药物并不存在。对于舒张性心力衰竭患者的急性恶化期，与收缩性心力衰竭患者的情况同样地使用利尿剂或静脉舒张性的血管舒张剂。然而，若对舒张性心力衰竭患者给药这些药物，则心排出量及血压容易降低，与收缩性心力衰竭患者相比复发的高频率发生，反复出院住院成为问题。另外，即使被诊断为收缩性心力衰竭的患者中，据说实际上这些患者几乎都有左心室舒张功能障碍。由于用急性期治疗中所使用的现有药物不能选择性地改善左心室舒张功能障碍，并且由于存在肺充血或呼吸困难症状未改善的患者或者改善耗费时间的患者，因此，期望新型的治疗药物。如上所述，现状是对于舒张性心力衰竭或者左心室舒张功能障碍有效的治疗法并不存在，因此，开发新型的治疗方法为当务之急。另一方面，相对于作为前列腺素E2的受体亚型的EP4，4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物或其前体药物、或它们的环糊精包合物为前列腺素E2受体亚型EP4的选择性激动剂，公开了有对下述疾病有效(参照专利文献1、2、3及4)：免疫疾病(肌肉萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、修格兰氏症候群、慢性类风湿关节炎、全身红斑性狼疮等自身免疫疾病、脏器移植后的排斥反应等)、哮喘、神经细胞死亡、关节炎、肺病、肺纤维化症、肺气肿、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肝病、急性肝炎、肾炎(急性肾炎、慢性肾炎)、肾衰竭、高血压、心肌缺血、全身性炎症反应综合征、败血症、噬血细胞综合征、巨噬细胞活化综合征、斯蒂尔病、川崎病、烧伤、全身性肉芽肿症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、透析时的高细胞激素血症、多脏器衰竭、休克、胃溃疡、十二指肠溃疡等消化道溃疡、口腔炎、秃头症、脱发症、骨质流失病、睡眠障碍、血栓症、下尿路疾病、高钾血症、神经退化疾病等。另外，公开有由于EP4选择性激动剂显示肾血管舒张活性，因此对于肾衰竭或者肾功能障碍或由其引起的充血性心力衰竭等状态有效(参照专利文献5)。另一方面，也公知对EP4具有拮抗作用的化合物对心力衰竭起治疗性作用(参照专利文献6)。如上所述，由于EP4对心力衰竭的病状发挥促进功能还是抑制功能存在相反的见解，因此，处于无法在科学上获得一致的见解的状况。当然，作为EP4激动剂的4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物或其前体药物、或它们的环糊精包合物具有左心室舒张功能的改善作用，对心力衰竭患者、特别是舒张性心力衰竭患者发挥治疗作用没有任何记载和提示。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2003/009872专利文献2：WO2006/016689专利文献3：WO2006/016695专利文献4：日本特开2006-321737号公报专利文献5：日本特开2001-233792号公报专利文献6：WO2002/016311
技术实现思路
专利技术要解决的问题舒张性心力衰竭虽然为由心脏、特别是左心室的舒张功能的障碍引起的疾病，但由于目前并不存在对左心室的舒张功能本身显示改善作用的药物，因此，眼下并不存在可优先治疗舒张性心力衰竭的有效的药物治疗。针对急性恶化期的舒张性心力衰竭患者，虽然有时在减轻肺充血和呼吸困难症状的目的下将利尿剂或血管舒张剂开处方，但其不是解决这些病状原因的左心室舒张功能障碍本身的原因，不能防止复发。即，本专利技术的课题在于提供药物，所述药物可在不依赖利尿作用或血管舒张作用而改善左心室的舒张功能本身，控制舒张性心力衰竭及左心室舒张功能障碍的病状从而防止复发，并且可改善由同一病状引起的呼吸困难及致死。解决问题的方法EP4激动剂通常具有血管舒张作用及肾功能障碍改善作用，因此，预测可改善心力衰竭患者的充血状态。然而，由于这些作用与现有的血管舒张剂具有相同的作用，因此，无法改善舒张性心力衰竭或者左心室舒张功能障碍。因此，在对舒张性心力衰竭患者给药的情况下，也有可能限于诱发与利尿剂或血管舒张剂同样的问题，即心排出量的降低、血压的降低、以及高频率的复发等。本专利技术人进行了锐意研究，结果发现，作为EP4激动剂公知的化合物中，4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
左心室舒张功能改善剂，其含有4‑[(2‑{(2R)‑2‑[(1E,3S)‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑羟基‑1‑丁烯‑1‑基]‑5‑氧代‑1‑吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、其溶剂合物、或它们的环糊精包合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.02 JP 2011-1693891.4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、或它们的环糊精包合物在制备用于治疗与左心室舒张功能障碍相关的心力衰竭和/或改善其症状的药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其中，心力衰竭为急性心力衰竭或慢性心力衰竭。3.如权利要求1所述的用途，其中，心力衰竭为舒张性心力衰竭。4.如权利要求1～3中任一项所述用途，其中，症状为充血、呼吸困难、呼吸短促、倦怠感、尿量减少、四肢浮肿及/或肝肿大。5.4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、或它们的环糊精包合物在制备用于改善与左心室舒张功能障碍相关的心力衰竭的存活率的药物中的用途。6.4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、或它们的环糊精包合物，与选自血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-阻滞剂、洋地黄制剂、利尿剂、利钠肽、血管舒张剂、磷酸二酯酶III抑制剂及/或抗醛固酮剂中的一种或多种的化合物的组合药物在制备用于治疗与左心室舒张功能障碍相关的心力衰竭的药物中的用途。7.4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、或它们的环糊精包合物在制备用于治疗左心室舒张功能障碍的心力衰竭的药物中的用途。8.4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其盐、或它们的环糊精包合物在制备用于改善左心室舒张功能的药物中的用途。9.如权利要求8所述的用途，其用于治疗心力衰竭和/或改善症状。10.如权利要求9所述的用途，其中，心力衰竭为急性心力衰竭或慢性心力衰竭。11.如权利要求9所述的用途，其中，心力衰竭为舒张性心力衰竭。12.如权利要求9所述的用途，其中，症状为充血、呼吸困难、呼吸短促、倦怠感、尿量减少、四肢浮肿及/或肝肿大。13.如权利要求8所述的用途，其用于进一步改善左心室收缩功能。14.如权利要求13所述的用途，其用于治疗收缩性心力衰竭及/或改善其症状。15.如权利要求14所述的用途，其中，症状为充血、呼吸困难、呼...

【专利技术属性】
技术研发人员：金治敏也，渕边和宽，高桥正弥，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP