本发明专利技术包含调节爱泼斯坦-巴尔核抗原1（EBNA1）蛋白的活性的化合物，及其在治疗潜伏爱泼斯坦-巴尔病毒感染的方法中的用途。R7是取代或未取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。本发明专利技术还提供了包含与可药用载体混合的本发明专利技术的化合物的药物组合物以及使用本发明专利技术的组合物调节爱泼斯坦-巴尔核抗原1（EBNA1）蛋白的活性和治疗潜伏爱泼斯坦-巴尔病毒感染的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术包含调节爱泼斯坦-巴尔核抗原1（EBNA1）蛋白的活性的化合物，及其在治疗潜伏爱泼斯坦-巴尔病毒感染的方法中的用途。R7是取代或未取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。本专利技术还提供了包含与可药用载体混合的本专利技术的化合物的药物组合物以及使用本专利技术的组合物调节爱泼斯坦-巴尔核抗原1（EBNA1）蛋白的活性和治疗潜伏爱泼斯坦-巴尔病毒感染的方法。【专利说明】专利技术背景本申请要求2011年5月24日提交的美国临时申请号61/489，293的优先权利益，其内容整体通过参考并入本文。爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)是几种淋巴系和上皮细胞恶性肿瘤的致癌辅助因子(Kieff (2007)，《爱泼斯坦-巴尔病毒及其复制》(Epstein-BarrVirus and its Replication), 第 5 版，Wolters Kluwer Health/LippincottWilliams&Wilkins, Philadelphia ;Rickinson&Kieff (2007),《爱泼斯坦-巴尔病毒》(Epstein-Barr Virus), 第 5 版，Wolters Kluwer Health/Lippincottffilliams&ffilkins, Philadelphia ；Young&Rickinson(2004)Nat.Rev.Cancer4:757-68)。EBV与伯基特氏淋巴瘤和鼻咽癌(NPC)的大部分流行形式相关。EBV也在~50%的所有霍奇金病肿瘤活组织检查、一些形式的胃癌、甲状腺肿瘤、NK/T细胞淋巴瘤以及大部分与免疫抑制相关的非霍奇金淋巴瘤和淋巴增生症中发现。大多数与EBV相关的肿瘤带有潜伏的病毒基因组作为被转化细胞的核中的多拷贝游离体。在潜伏感染期间，EBV不产生后代病毒粒子，但是表达有限的一组促进宿主细胞存活和增殖的病毒基因产物。在增殖的细胞中，潜伏病毒基因组的维持依赖于爱泼斯坦-巴尔核抗原I (EBNAl)蛋白的功能(Leight&Sugden(2000)Rev.Med.Virol.10:83-100)。EBNAl 在增殖细胞和肿瘤中发现的所有类型的EBV潜伏感染中表达。EBNAl对于被EBV感染的初始B淋巴细胞的永生化来说是必不可少的(Humme 等，(2003) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA100:10989-94)，并且它被 siRNA 贫化或显性失活突变体的异位表达的抑制引起被感染细胞的死亡(Kennedy等，(2003) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA100:14269-14274 ;Yin&Flemingt on (2006) Virology346:385-93)。EBNAl是定向抑制EBV潜伏感染的候选物。EBNAl始终如一地表达在如果不是所有也是大多数的EBV相关恶性肿瘤中(Thorley-Lawson&Gross (2004) N.Engl.J.Med.350:1328-37)。EBNAl对于病毒基因组维持和被感染细胞的存活来说是必不可少的(Kennedy等，(2003)同上；Yin&Flemington(2006)同上)。最重要的是，EBNAl是具有明确清楚的生物化学性质和结构性质的病毒编码的蛋白。EBNAl由两个主要功能结构域、即羧基端DNA结合结构域和氨基端染色体结合结构域构成(Leight&Sugden (2000)同上；Wang等，(2006)Mol.Cell Biol.26:1124-34)。DNA结合结构域对于与病毒的质粒复制原点(OriP)的相互作用来说是必不可少的(Yates等，(1985) Nature313:812-815)。OriP由一系列30bp的重复序列构成，EBNAl作为同二聚体结合于其中的18bp回文序列(Ambinder等，(1990)J.Virol.64:2369-79 ;Rawlins 等，(1985) Cell42:859-68)。在脱辅基和结合有 DNA 的形式中，已通过高分辨率X-射线晶体学解析了 DNA结合和二聚化界面(Bochkarev等，(1996)Cell84:791-800 ;Bochkarev 等，(1995)Cell83:39-46)。尽管 EBNAl 不存在已知的细胞同源物，但EBNAl的三维结构类似于人类乳头瘤病毒(HPV) E2蛋白的总体结构，所述E2蛋白在HPV的DNA复制原点处具有与EBNAl类似的功能(Bochkarev等，(1995)同上)。蛋白质结构预测程序表明，EBNAl和E2共有与卡波斯肉瘤相关性疱疹病毒(KSHV) LANA蛋白类似的结构折叠，所述LANA蛋白与EBNAl共有许多功能性质，包括DNA结合和KSHV oriP的游离体维持(Garber 等，(2002) J.Biol.Chem.277:27401-11 )0 这些观察表明，EBNAl 是在人类基因组中没有明显直系同源物的病毒原点结合蛋白家族的成员，因此可能代表了病毒潜伏复制和存留的抑制剂的有吸引力的靶点。特异性抑制蛋白质-DNA结合活性的小分子的鉴定，已获得一些成功(Bowser等，(2007) Bioorg.Med.Chem.Lett.17:5652-5 ；Kiessling 等，(2006) Chem.Biol.13:745-51 ；Mao 等，(2008) J.Biol.Chem.283:12819-30 ；Rishi 等，(2005)Anal.Biochem.340:259-71)。由于在过去几十年间常规药物开发过程的低成本效益和耗时性，作为有吸引力的并且作为传统HTS的补充方法，出现了高通量模拟筛选(HTVS)。HTVS通常依赖于作为计算筛选的模板的蛋白靶点的高分辨率晶体结构的可用性。多年来，HTVS已被应用于对抗靶分子例如HIV-1蛋白酶、胸苷酸、流感血凝素和寄生虫蛋白酶的生物活性分子的成功鉴定(Siddiquee 等，(2007)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA104:7391-7396 ；Vangrevelinghe 等，(2003) J.Med.Chem.46:2656-2662 )。专利技术概述本专利技术描述了式1、II或III的化合物【权利要求】1.式I的化合物 2.式II的化合物 3.式III的化合物 4.药物组合物，其包含与可药用载体混合的权利要求1、2或3的化合物。5.用于调节爱泼斯坦-巴尔核抗原I(EBNAl)蛋白的活性的方法，所述方法包括将EBNAl蛋白与有效量的权利要求1、2或3的化合物相接触，以便调节EBNAl蛋白的活性。6.用于治疗潜伏爱泼斯坦-巴尔病毒感染的方法，所述方法包括向需要治疗的对象给药权利要求4的药物组合物，以便治疗对象的潜伏爱泼斯坦-巴尔病毒感染。7.权利要求6的方法，其中所述潜伏爱泼斯坦-巴尔病毒感染与癌症相关。【文档编号】C12Q1/70GK103717757SQ201280025422 【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年5月22日 优先权日:2011年5月24日【专利技术者】保罗·M·利伯曼, 特洛伊·梅西克 申请本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的化合物其中X是O或NH；并且R1是取代或未取代的苯基、吡啶基或噻唑基团。FDA0000421797940000011.jpg
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·M·利伯曼，特洛伊·梅西克，
申请(专利权)人：威斯特研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US
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