一种治疗慢性粒细胞白血病药物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗慢性粒细胞白血病药物的制备方法属于医药化学领域，具体涉及3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺(ponatinib)的制备方法，该方法以Pd(PPh3)2Cl2为催化剂，同时加入膦配体和碳酸铯，加入强碱DBU或加入CuI作为助催化剂，进行sonagashira反应。其中，膦配体选自三环己基膦（PCy3），三叔丁基膦（PtBu3）或三（呋喃-2-基）膦（P(2-furyl)3）。该方法反应彻底，没有或极少产生炔偶联的二炔副产物，分离纯化容易。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及属于医药化学领域，具体涉及3-哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4--3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺(ponatinib)的制备方法，该方法以Pd(PPh3)2Cl2为催化剂，同时加入膦配体和碳酸铯，加入强碱DBU或加入CuI作为助催化剂，进行sonagashira反应。其中，膦配体选自三环己基膦（PCy3），三叔丁基膦（PtBu3）或三（呋喃-2-基）膦（P(2-furyl)3）。该方法反应彻底，没有或极少产生炔偶联的二炔副产物，分离纯化容易。【专利说明】
本专利技术属于医药化学领域，涉及慢性粒细胞白血病治疗药物3-哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-_3_三氟甲基苯基}苯甲酰胺(ponatinib)的制备方法。
技术介绍
3-哒嗪-3-基)乙炔基]_4_甲基_N-{4_-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺(Ponatinib)是Ariad公司开发的可用于口服的多靶点酶抑制剂，能够有效抑制BCR-ABL调节的信号，适应症为慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)，特别是对伊马替尼耐受的T315I变异型慢性粒细胞白血病有效。Ponatinib 是广谱的 BCR-ABL 抑制剂，可抑制 BCR-ABL (IC50=0.37nmol/L)及其所有突变体，包括对各种治疗药物都耐受的T315I变异体。临床前研究表明，ponatinib对所有BCR-ABL变异显示出广谱的抑制活性，I期临床实验中，Ponatinib对66%的CML患者和100%的I315I突变患者有疗效。目前，Ponatinib处于关键的II期临床实验阶段。3-哒嗪-3-基)乙炔基]_4_甲基-N_{4_-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺(Ponatinib)的化学结构如下:【权利要求】1.一种3-哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4--3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，其特征在于以3-乙炔基-4-甲基-N-苯甲酰胺和3-溴咪唑并哒嗪为原料，以双三苯基磷二氯化钯为催化剂，加入膦配体和碳酸铯后，选用DBU或选用碘化亚铜催化，进行炔偶联反应得到。2.根据权利要求1的3-哒嗪-3-基)乙炔基]-4_甲基-N- {4- -3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，以3-乙炔基-4-甲基-N-苯甲酰胺和3-溴咪唑并哒嗪为原料，以双三苯基磷二氯化钯为催化剂，加入膦配体、碳酸铯和DBU，惰性气体保护下，60-100°C封管反应。3.根据权利要求1的3-哒嗪-3-基)乙炔基]-4_甲基-N- {4- -3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，以3-乙炔基-4-甲基-N-苯甲酰胺和3-溴咪唑并哒嗪为原料，以双三苯基磷二氯化钯为催化剂，加入膦配体、碳酸铯和碘化亚铜，惰性气体保护下，60-100°C封管反应。4.根据权利要求1、2或3的3-哒嗪_3_基)乙炔基]-4-甲基-N-{4--3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，所述膦配体是二环己基勝，二叔丁基勝或二 (呋喃_2_基)勝。5.根据权利要求2或3的3-哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4--3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，所述的惰性气体选自氮气，氩气。6.根据权利要求2或3的3-哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4--3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，催化剂双三苯基磷二氯化钮的摩尔量为反应底物摩尔量的0.5%-10%，膦配体的摩尔量为催化剂双三苯基磷二氯化钮摩尔量的1.0 -2.2倍,碳酸铯的摩尔量为反应底物摩尔量的1-1.2倍，碘化亚铜的摩尔量为反应底物摩尔量的10%, DBU的摩尔量为反应底物摩尔量的5%-20%。7.根据权利要求1的3-哒嗪-3-基)乙炔基]-4_甲基-N-{4--3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，其中3-乙炔基-4-甲基-N-苯甲酰胺按如下方法制备:3-卤代-4-甲基苯甲酸甲酯与三甲基硅乙炔进行炔偶联反应，然后碱性条件下脱去保护基，与4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺进行成酰胺反应，0 1χOCt >,!β° ζΧ' * H--=-TMS-叉...Λ w Οι8.根据权利要求7的方法，3-卤代-4-甲基苯甲酸甲酯是3-碘代-4-甲基苯甲酸甲酯，3-溴代-4-甲基苯甲酸甲酯，优选3-碘代-4-甲基苯甲酸甲酯。9.根据权利要求7的方法，所述的碱性条件是加了碱水溶液的醇溶液，碱水溶液选自NaOH水溶液，KOH水溶液，LiOH水溶液，醇溶液选自甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液或它们的混合物。10.根据权利要求7的方法，4-甲基-3-碘苯甲酸甲酯，三甲基硅乙炔，双三苯基磷二氯化钯、碘化亚铜和三乙胺在氩气保护下，50-80°C反应得到4-甲基-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯，然后将其溶于加了 NaOH水溶液的甲醇溶液中，室温~40°C反应，稀酸调节pH至2左右，得到3-乙炔基-4甲基苯甲酸；将3-乙炔基-4-甲基苯甲酸冰浴下，二氯甲烷中与氯化亚砜反应制得酰氯；再将所得酰氯在四氢呋喃溶液中与4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺0°C -室温 下反应。【文档编号】C07D295/135GK103664951SQ201210323517【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月5日 优先权日:2012年9月5日 【专利技术者】王勇, 赵立文, 陈宏雁, 张迪, 徐信, 张仓, 张宏兴 申请人:南京圣和药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑[2‑(咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑3‑基)乙炔基]‑4‑甲基‑N‑{4‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基]‑3‑三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，其特征在于以3‑乙炔基‑4‑甲基‑N‑[4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基苯基]苯甲酰胺和3‑溴咪唑并[1,2‑b]哒嗪为原料，以双三苯基磷二氯化钯为催化剂，加入膦配体和碳酸铯后，选用DBU或选用碘化亚铜催化，进行炔偶联反应得到。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，赵立文，陈宏雁，张迪，徐信，张仓，张宏兴，
申请(专利权)人：南京圣和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32