本发明专利技术涉及如本文中所描述和定义的通式(I)或(Ia)的含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺，及其制备方法、其在病症的治疗和/或预防中的用途，特别是在过度增殖性病症和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防中的用途。本发明专利技术还涉及可用于制备所述通式(I)或(Ia)的化合物的中间体化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3,5-三嗪-2-胺的制作方法【专利摘要】本专利技术涉及如本文中所描述和定义的通式(I)或(Ia)的含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺，及其制备方法、其在病症的治疗和/或预防中的用途，特别是在过度增殖性病症和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防中的用途。本专利技术还涉及可用于制备所述通式(I)或(Ia)的化合物的中间体化合物。【专利说明】含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-N-苯基-1, 3, 5-三嗪-2-胺本专利技术涉及如本文中所描述和定义的通式(I)或(Ia)的含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-N-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺，及其制备方法、其在病症的治疗和/或预防中的用途，特别是在过度增殖性病症和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防中的用途。本专利技术还涉及可用于制备所述通式(I)或(Ia)的化合物的中间体化合物。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由为参与基因转录调节(转录CDK)的细胞分裂周期的关 键调节物的成员(细胞周期CDK)以及具有其它功能的成员组成。CDK要求激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDK CDKl/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被顺序地激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。转录CDK CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端域(CTD)的磷酸化调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b (P-TEFb)为CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白Tl、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异二聚体。而CDK9(NCBI GenBank Gene ID1025)排它性地参与转录调节，此外CDK7作为CDK-激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。基因通过RNA聚合酶II的转录由在启动子区域的预引发络合物的组装以及CTD的Ser5和Ser7通过⑶K7/细胞周期蛋白H的磷酸化而引发。对于大部分的基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近侧暂停由负向延长因子调节，并且被认为是响应多种刺激调节快速诱导的基因的表达的主要控制机制(Cho等人，Cell Cycle2010, 9，1697)。P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停和通过CTD的Ser2的磷酸化以及负向延长因子的磷酸化和失活转为生产延长状态。P-TEFb自身的活性通过数种机制调节。大约一半的细胞P-TEFb以与7SK核小RNA (7SK snRNA)、La相关蛋白7 (LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2 (HEXIM1/2)的失活络合物的形式存在(He等人，Mol.Cell2008, 29，588)。其余的一半P-TEFb以包含布罗莫结构域(bromodomain)蛋白Brd4的活性络合物的形式存在(Yang等人，Mol.Cell2005, 19，535)。Brd4通过与乙酰化的组蛋白的相互作用将P-TEFb募集至预备为基因转录的染色质区域。通过可选地与其正调节物和负调节物相互作用，使P-TEFb保持作用平衡:与7SK snRNA络合物结合的P-TEFb表示储库，根据细胞转录和细胞增殖的要求可以由其释放活性 P-TEFb (Zhou&Yik, Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006，70，646)。此外，P-TEFb的活性通过包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化的翻译后修饰调节(在Cho等人，Cell Cycle2010, 9，1697 中综述)。P-TEFb异二聚体的⑶K9激酶活性的活性下调与多种人病理学环境，例如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病有关。癌症被认为是通过增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。在多种人肿瘤中发现高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白，并且其导致肿瘤细胞的存活延长以及治疗抵抗。已证明P-TEFb激酶活性的抑制降低导致短寿的抗凋亡蛋白(特别是Mcl-1和XIAP)的下降的RNA聚合酶II的转录活性，恢复肿瘤细胞经历细胞凋亡的能力。与转化的肿瘤表型相关的许多其它蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)为短寿蛋白或由短寿转录物编码，其对于由P-TEFb抑制介导的RNA聚合酶II活性的降低敏感(在 Wang&Fischer, Trends Pharmacol.Sc1.2008, 29, 302 中综述)。许多病毒依赖宿主细胞的转录机来转录它们自身的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR的启动子区域。病毒转录激活剂(Tat)蛋白与初生的病毒转录物结合，并克服通过P-TEFb的募集发生的启动子近侧RNA聚合酶II暂停，其继而促进了转录延长。此外，Tat蛋白通过代替7SKsnRNA络合物中的P-TEFb抑制蛋白HEXM1/2来增加活性P-TEFb的部分。近期的数据已证明P-TEFb的激酶活性的抑制足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制浓度下阻断HIV-1复制(在Wang&Fischer, Trends Pharmacol.Sc1.2008, 29，302中综述)。相似地，已报道其它病毒(例如B-细胞癌症相关Epstein-Barr病毒)的通过病毒蛋白的P-TEFb的募集，其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb (Bark-Jones等人，0ncOgene2006，25, 1775)和人T-淋巴细胞病毒I型(HTLV-1)相互作用，其中转录激活剂 Tax 募集 P-TEFb (Zhou 等人，J.Virol.2006，80，4781)。 心脏肥大(心脏对于机械过载和压力(血流动力压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性响应)长期可导致心力衰竭和死亡。已证明心脏肥大与心肌细胞中的转录活性增加和RNA聚合酶II CTD磷酸化相关。发现P-TEFb通过从失活的7SK snRNA/HEXMl/2络合物解离来激活。这些发现提示将P-TEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治疗方法(在 Dey 等人，CellCycle2007, 6，1856 中综述)。总之，多种证据提示P-TEFb异二聚体(=⑶K9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白Tl、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制为对于治疗疾病(例如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病)的创新方法。CDK9属于至少13种密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK亚群在细胞增殖的调节中实现其多种功能。因此，期望对细胞周期CDK(例如CDKl/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响正常增殖组织，例如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。因此，为了使⑶K9激酶抑制剂的治疗范围最大化，要求对于CDK9具有高选择性的分子。在许多不同的出版物中描述普通的⑶K抑制剂以及⑶K9抑制剂:W02008129070和W02008129本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(I)的化合物，或它的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：其中R1表示选自C1?C6?烷基?、C3?C7?环烷基?、杂环基?、苯基、杂芳基、苯基?C1?C3?烷基?或杂芳基?C1?C3?烷基?的基团，其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、氰基、卤素、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C6?烷氧基?、C1?C3?氟烷氧基?、氨基、烷基氨基?、二烷基氨基?、乙酰氨基?、N?甲基?N?乙酰氨基?、环胺；R2表示选自下列的基团：R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1?C3?烷基?、C1?C3?烷氧基?、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C3?氟烷氧基?的基团；R5表示选自氢原子、氰基、?C(O)R9、?C(O)OR9、?S(O)2R9、?C(O)NR10R11、C1?C6?烷基?、C3?C7?环烷基?、杂环基、苯基、杂芳基的基团，其中所述C1?C6?烷基?、C3?C7?环烷基?、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、羟基、C1?C3?烷基?、C1?C3?烷氧基?、氨基、烷基氨基?、二烷基氨基?、乙酰氨基?、N?甲基?N?乙酰氨基?、环胺、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C3?氟烷氧基?；R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1?C3?烷基?、C1?C3?烷氧基?、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C3?氟烷氧基?的基团；R8表示选自下列的基团：a)C1?C10?烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基?、二烷基氨基?、乙酰氨基?、N?甲基?N?乙酰氨基?、环胺、氰基、C1?C3?烷基?、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C3?氟烷氧基?、C1?C3?烷氧基?、C2?C3?烯基?、C2?C3?炔基?、C3?C7?环烷基?、杂环基?、苯基、杂芳基，其中所述C3?C7?环烷基?、杂环基?、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氰基、C1?C3?烷基?、C1?C3?烷氧基?、氨基、烷基氨基?、二烷基氨基?、乙酰氨基?、N?甲基?N?乙酰氨基?、环胺、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C3?氟烷氧基?；b)C3?C7?环烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基?、二烷基氨基?、乙酰 氨基?、N?甲基?N?乙酰氨基?、环胺、氰基、C1?C3?烷基?、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C3?氟烷氧基?、C1?C3?烷氧基?、C2?C3?烯基?、C2?C3?炔基?；c)杂环基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基?、二烷基氨基?、乙酰氨基?、N?甲基?N?乙酰氨基?、环胺、氰基、C1?C3?烷基?、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C3?氟烷氧基?、C1?C3?烷氧基?、C2?C3?烯基?、C2?C3?炔基?；d)苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基?、二烷基氨基?、乙酰氨基?、N?甲基?N?乙酰氨基?、环胺、氰基、C1?C3?烷基?、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C3?氟烷氧基?、C1?C3?烷氧基?；e)杂芳基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基?、二烷基氨基?、乙酰氨基?、N?甲基?N?乙酰氨基?、环胺、氰基、C1?C3?烷基?、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C3?氟烷氧基?、C1?C3?烷氧基?；f)苯基?C1?C3?烷基?，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基?、二烷基氨基?、乙酰氨基?、N?甲基?N?乙酰氨基?、环胺、氰基、C1?C3?烷基?、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C3?氟烷氧基?、C1?C3?烷氧基?；g)杂芳基?C1?C3?烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基?、二烷基氨基?、乙酰氨基?、N?甲基?N?乙酰氨基?、环胺、氰基、C1?C3?烷基?、卤代?C1?C3?烷基?、C1?C3?氟烷氧基?、C1?C3?烷氧基?；R9表示选自C1?C6?烷基?、C3?C7?环烷基?、杂环基?、苯基、苄基或杂芳基的基团，其中所述基团任选地被一个、两个或三个...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：U·吕金，R·博尔曼，A·肖尔茨，G·西迈斯特，M·J·格诺特，U·伯默，D·科泽蒙德，P·利瑙，G·鲁特尔，C·舒尔茨法登雷希特，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：
国别省市：
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