制备维拉佐酮及其中间体的方法技术

本发明专利技术提供一种制备维拉佐酮及其中间体的方法，通过偶联反应可以得到式(V)中间体，式(V)中间体可以通过炔键的还原和N保护基的脱除得到维拉佐酮；或者通过经过进一步转化得到维拉佐酮。本发明专利技术克服了现有的维拉佐酮及其中间体制备中的缺陷，原料易得，反应收率高，宜于工业化生产，有较大应用价值。

【技术实现步骤摘要】
制备维拉佐酮及其中间体的方法
本专利技术涉及一种通过金属催化的偶联反应制备维拉佐酮及其中间体的方法。
技术介绍
维拉佐酮(Vilazodone)，化学名5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其结构如式(I)所示。2011年1月21日，Trovis公司开发的盐酸维拉佐酮(biibryd)片获美国FDA批准上市，用于治疗成人重度抑郁障碍(MDD)，是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。该药物用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合症和不需要的产后泌乳。维拉佐酮及其中间体的合成在美国专利US5532241和WO0072832中已有描述。目前国内外已公开采用以下几种方法制备维拉佐酮：a)CN1106811A公开了以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮。路线如下：3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸缩合，得到5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶鎓甲磺酸盐和氨反应，得到维拉佐酮。该方法采用吡啶鎓盐化合物进行酰化反应，不适合大量工业化生产。b)CN1330635A和CN1140171A公开了3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的合成方法，并合成了维拉佐酮。以吲哚-5-甲腈为原料，在异丁基氯化铝催化下，与4-氯丁酰氯进行傅克酰基化，得到3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈，再在异丁基氯化铝催化下采用硼氢化钠还原羰基，得到3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，再将其与5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺缩合，得到维拉佐酮。该方法在合成3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈并进行还原反应时均采用异丁基氯化铝作为催化剂。该催化剂难以制备，在空气中极不稳定，储存和运输成本高，，不适合大量工业化生产。c)WO2006/114202和CN101163698A公开了一种制备维拉佐酮的方法。以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为原料，经过三氧化硫与吡啶复合物的处理之后得到3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反应，并经过氰基硼氢化钠还原氨化，得到维拉佐酮。该方法采用了毒性大、价格昂贵的氰基硼氢化钠作为还原剂，不适合大量工业化生产。d)WO2006/114202和CN101163698A还公开了一种通过Buchwald反应合成维拉佐酮的方法。该方法中，3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈作为中间体，在叔丁醇钠存在下，在三(二亚苄基丙酮)二钯和三叔丁基膦催化下，与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺进行Buchwald偶联，得到维拉佐酮。该方法中，Buchwald反应条件较为苛刻，反应产率不高，不适合大量工业化生产。
技术实现思路
本专利技术提供一种通过金属催化的偶联反应制备维拉佐酮及其中间体的方法。包括步骤如下：(1)式(II)化合物在碱的存在下反应得到式(III)化合物，(2)式(III)化合物与式(IV)化合物通过偶联反应制得制得式(V)化合物，(3)式(V)化合物经过一步或多步反应得到式(I)化合物维拉佐酮，优选地，R8选自H或氨基保护基；R1为CN或COR2；R2选自H、OR5或NR6R7；R5、R6、R7独立地选自H或C1-12烷基；R5、R6、R7更优选地独立地选自H或C1-6烷基；R9选自I、Br、Cl、OTs、OMs或OTf；R3为H或氨基保护基；R4选自I、Br、Cl或OTf；当R3、R8都为氨基保护基时，R3、R8各自独立地为氨基保护基。在步骤(1)中，优选地反应条件为：所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N，N-二甲苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺等中的一种或多种；反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、六甲基磷酰三胺、水等中的一种或多种的组合；反应温度为20～80℃。在步骤(2)中优选地反应条件为：式(III)化合物与式(IV)化合物在催化剂作用下发生偶联反应；式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1∶3～3∶1，进一步优选地为1∶2～2∶1，再进一步地优选为1∶1.3～1.3∶1；反应温度为20～150℃，进一步地优选为30～130℃，再进一步地优选为40～120℃；反应时间为1h～96h；进一步地优选为2h～48h；反应中使用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、六甲基磷酰三胺、二乙胺、三乙胺、水等中的一种或多种的组合。在步骤(2)中所述催化剂优选自钯催化剂、镍催化剂、铜催化剂、钴催化剂、铂催化剂、铑催化剂、铱催化剂、钌催化剂、铁催化剂；进一步优选自钯催化剂、镍催化剂或铜催化剂；当催化剂为非铜催化剂时，可加入铜催化剂作为助催化剂。所述钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、新戊酸钯、二氯化钯、二溴化钯、二碘化钯、二氯四氨合钯、乙酸四氨合钯、氢氧化钯、钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1，1′-双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三叔丁基膦)钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、(2,2′-联吡啶)二氯化钯、1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化钯、1,4-双(二苯基膦)丁烷二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、乙二胺二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、(1,10-菲咯啉)二氯化钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、双[三(2-甲苯基)膦]钯、双(三乙基膦)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(甲基二苯基膦)二氯化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、(双环[2.2.1]庚-2,5-二烯)二氯钯、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、1,1′-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、(N，N，N′，N′-四本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(V)化合物的方法，其特征在于式(III)化合物与式(IV)化合物通过偶联反应制得制得式(V)化合物；R3为H或氨基保护基；R4选自I、Br、Cl或OTf；R8选自H或氨基保护基；R1为CN或COR2；R2选自H、OR5或NR6R7；R5、R6、R7独立地选自H或C1‑12烷基；当R3、R8都为氨基保护基时，R3、R8各自独立地为氨基保护基。FDA00002124307200011.jpg,FDA00002124307200012.jpg

【技术特征摘要】
1.一种制备式(V)化合物的方法，其特征在于式(III)化合物与式(IV)化合物通过偶联反应制得制得式(V)化合物；R3为H或氨基保护基；R4选自I或Br；R8选自或氨基保护基；R1为CN或COR2；R2选自H、OR5或NR6R7；R5、R6、R7独立地选自H或C1-12烷基；当R3、R8都为氨基保护基时，R3、R8各自独立地为氨基保护基。2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：式(III)化合物与式(IV)化合物在催化剂作用下发生偶联反应；式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:3～3:1；反应温度为20～150℃；所述催化剂选自钯催化剂、镍催化剂、铜催化剂、钴催化剂、铂催化剂、铑催化剂、铱催化剂、钌催化剂、铁催化剂。3.根据权利要求2中所述的制备方法，其特征在于：式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:2～2:1；反应温度为30～130℃；反应时间为1h～96h；所述催化剂为钯催化剂、镍催化剂或铜催化剂；反应中使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、六甲基磷酰三胺、二乙胺、三乙胺、水中的一种或多种的组合。4.根据权利要求3中所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂为非铜催化剂时，加入铜催化剂作为助催化剂。5.根据权利要求4中所述的制备方法，其特征在于：式(III)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:1.3～1.3:1；反应温度为40～120℃；反应时间为2h～48h；R5、R6、R7独立地选自H或C1-6烷基；所述钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、新戊酸钯、二氯化钯、二溴化钯、二碘化钯、二氯四氨合钯、乙酸四氨合钯、氢氧化钯、钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1,1'-双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三叔丁基膦)钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、(2,2′-联吡啶)二氯化钯、1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化钯、1,4-双(二苯基膦)丁烷二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、乙二胺二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、(1,10-菲咯啉)二氯化钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、双[三(2-甲苯基)膦]钯、双(三乙基膦)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(甲基二苯基膦)二氯化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、(双环[2.2.1]庚-2,5-二烯)二氯钯、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、1,1′-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、(N,N,N′,N′-四甲基乙二胺)二氯化钯、双[二环己基(4-二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、双[二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦]二氯化钯、四氯合钯酸钠、钯炭中的一种或多种；所述镍催化剂选自双(三苯基膦)二氯化镍、二氯化镍、二氯二(三丁基膦)镍、双(三甲基膦)二氯化镍、双(三丁基膦)二溴化镍、双(三环己基膦)二氯化镍、双(三苯基膦)二溴化镍、双(三苯基膦)二羰基镍、[1,3-双(二苯基膦)丙烷]二氯化镍、[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化镍、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍、双(异丙基环戊二烯)镍、四(三苯基膦)镍中的一种或多种；所述铜催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、氯化铜、醋酸铜、硫酸铜、硝酸铜、乙酰丙酮酸铜、三氟甲烷磺酸铜(II)、三氟甲烷磺酸铜(I)、四氟硼酸四...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖明毅，朱溪，陈琪，朱玉成，陈伟，张连第，丁磊，
申请(专利权)人：江苏先声药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32