作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物制造技术

本发明专利技术提供了PI3K蛋白激酶调节剂、其制备方法、含有所述PI3K蛋白激酶调节剂的药物组合物和用所述PI3K蛋白激酶调节剂治疗、预防和/或改善激酶介导的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物本申请要求2011年5月4日提交的印度临时专利申请No.1542/CHE/2011和2012年1月9日提交的印度临时专利申请No.81/CHE/2012的权益，所述每个专利申请据此均通过引用并入。
本专利技术提供了PI3K蛋白激酶调节剂、其制备方法、含有所述PI3K蛋白激酶调节剂的药物组合物和用所述PI3K蛋白激酶调节剂治疗、预防和/或改善激酶介导的疾病或病症的方法。专利技术背景不久之前，大量研究已致力于发现和了解与各种疾病相关的酶和生物分子的结构和功能。已经成为广泛研究课题的一种此类重要的酶类别为蛋白激酶。一般而言，蛋白激酶表示一组具有保守结构和催化功能的结构相关的磷酰基转移酶。这些酶通过化学添加磷酸基团(磷酸化)修饰蛋白质。磷酸化包括从ATP去除磷酸基团并使其与具有游离羟基的氨基酸连接，例如丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸。磷酸化通常通过改变酶活性、细胞定位或与其它蛋白质的缔合引起靶蛋白(底物)的功能变化。所有蛋白质的多达30％可通过激酶活性修饰。根据作用的底物将这类蛋白质分为子类，例如酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨酸激酶等。根据蛋白质的定位还可将这些蛋白质分为受体酪氨酸激酶(RTK)或非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶(RTK)具有细胞外部分、跨膜结构域和细胞内部分，而非受体酪氨酸激酶全部在细胞内。通常通过与特异性生长因子(配体)的细胞内相互作用，然后受体二聚化，刺激内在蛋白酪氨酸激酶活性和磷酸化氨基酸残基来引发受体酪氨酸激酶介导的信号转导。随后的构象变化导致与一系列细胞质信号分子形成复合体并促进大量反应，例如细胞分裂、分化、代谢效应和细胞外微环境变化。已知蛋白激酶控制各种生物过程，例如细胞生长、存活和分化、器官形成和形态形成、新血管形成、组织修复和再生。除蛋白激酶在正常组织/器官中的功能外，许多蛋白激酶还在许多人类疾病(包括癌症)中起特殊作用。当调节异常时，蛋白激酶子类(也称为致瘤蛋白激酶)可引起肿瘤形成和生成并且有助于肿瘤维持和进展(Blume-JensenP等，Nature2001，411(6835)：355-365)。迄今，致瘤蛋白激酶代表用于治疗干预和药物研发最大且最有吸引力的蛋白质靶标之一。已经发现由于对细胞生理学和信号传导的影响，受体和非受体蛋白激酶均为具有吸引力的小分子药物发现的目标。因此蛋白激酶活性调节异常导致细胞反应改变，包括与癌症相关的细胞生长不受控。除肿瘤指征外，在大量其它病理学疾病中还牵涉激酶信号传导改变。这些包括但不限于免疫病症、心血管病、炎性疾病和退化性疾病。对肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程，细胞增殖和血管生成的调节是具有吸引力的研发小分子药物的目标(MatterA.DrugDiscTechnol2001，6，1005-1024)。抗血管生成疗法表示治疗固体肿瘤和血管形成调节异常相关的其它疾病，包括冠心病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和类风湿性关节炎的潜在重要方法。类似地，预期细胞抗增殖剂减缓或抑制肿瘤生长。磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)是细胞膜中发现的许多种磷脂的其中一种。在最近几年，已清楚PI在细胞内信号转导中起重要作用。通过3′-磷酸化磷酸肌醇的细胞传导已牵涉各种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫力中(Rameh等(1999)J.BiolChem，274：8347-8350)。负责生成这些磷酸化信号传导产物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI3-激酶或PI3K)最初被鉴定为与病毒致癌蛋白相关的活性和磷酸化磷脂酰肌醇(PI)的生长因子受体酪氨酸激酶及其肌醇环3′-羟基处的磷酸化衍生物(Panayotou等(1992)TrendsCellBiol2：358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是通过生成磷酸肌醇第二信使分子调节在每种细胞类型中的不同生物功能的酶家族。由于这些磷酸肌醇第二信使的活性通过其磷酸化状态来确定，因此作用以修饰这些脂质的激酶和磷酸酶对于正确执行细胞内信号传导事件而言至关重要。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在肌醇环的3-羟基残基处磷酸化脂质(Whitman等(1988)Nature，332：664)以生成磷酸化磷脂(PIP3)，作为募集具有脂质结合结构域(包括普列克底物蛋白同源(PH)区)的激酶的第二信使，例如Akt和磷酸肌醇依赖型激酶-1(PDKl)。Akt与膜PIP3的结合引起Akt易位至质膜，使Akt与负责活化Akt的PDKl接触。肿瘤抑制因子磷酸酶、PTEN去磷酸化PJP3并且因此作为Akt活化的负调节剂。PI3激酶Akt和PDKl在许多细胞过程的调节中很重要，包括细胞周期调节、增殖、存活、凋亡和运动并且是例如癌症、糖尿病和免疫性炎症等疾病的分子机制的重要组成(Vivanco等(2002)NatureRev.Cancer2：489；Phillips等(1998)Cancer83：41)。PI3K家族由4个不同类别构成：I、II和III类为脂质激酶，而IV类成员为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。PI3KI类家族成员为调节性二聚体和催化亚单位。I类家族由4种经催化亚单位α、β、γ和δ确定的同种型组成(见EngelmanJA，NatRevGenet2006；7：606-19；CarneroA，CurrCancerDrugTargets2008；8：187-98；VanhaesebroeckB，TrendsBiochemSci2005；30：194-204)。I类可细分为两个亚类：Ia，由p110α、β和δ和调节亚单位(p85、p55或p50)组合形成，和Ib，p110γ和p101调节亚单位形成。调节亚单位p85含有与磷酸酪氨酸结合并将连接的催化亚单位p110引入位于受体周围膜中的复合体中的Src同源2结构域。由生长因子和使催化亚单位靶向膜的胰岛素诱导PI3K的活化，在膜中PI3K与其底物(主要是PIP2)紧密靠近。或者，结合GTP结合性Ras可以不依赖p85的方式结合并活化p110亚单位。I类磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的D3位置磷酸化磷脂酰肌醇酯(PI)，生成脂质第二信使(PIP)的脂质激酶。具有PI3K活性的产物，主要是PI(3，4，5)-P3(PIP3)在静止细胞中以低水平存在，但在细胞刺激期间快速生成并且牵涉调节若干生物反应，包括有丝分裂发生、细胞凋亡、囊泡转运和细胞骨架重排。PIP3水平升高的结果是3-磷酸肌醇依赖型蛋白激酶-1及其底物AKT活化，从而触发所述途径的多数生物活性。染色体10(PTEN)上的磷酸酶和张力蛋白同源物为通过将PIP3去磷酸化为PI(4，5)-P2(PIP2)构成途径的主要负调节剂的脂质磷酸酶。II类展现出在体外磷酸化PI和PI-4磷酸盐的能力。仅由Vps34成员组成的III类在位置3处磷酸化PI，生成PI3-磷酸盐。Vps34已牵涉蛋白质的高尔基体转运、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的自体吞噬和通过氨基酸活化(见BackerJM.BiochemJ2008；410：1-17)。这些类别通常对I类PI3K抑制剂有抗性。然而，IV类很重要，因为IV类构成I类抑制剂的主要交叉活性蛋白。这种类别包括信号转导和DNA损伤反应中牵涉的酶，例如mTOR、DNA依赖型蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式中化合物或其互变异构体、其N‑氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中每次出现的R独立地选自羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、‑COORx、‑C(O)Rx、‑C(S)Rx、‑C(O)NRxRy、‑C(O)ONRxRy、‑NRxRy、‑NRxCONRxRy、‑N(Rx)SORx、‑N(Rx)SO2Ry、‑(=N‑N(Rx)Ry)、‑NRxC(O)ORy、‑NRxRy、‑NRxC(O)Ry‑、‑NRxC(S)Ry‑NRxC(S)NRxRy、‑SONRxRy‑、‑SO2NRxRy‑、‑ORx、‑ORxC(O)NRxRy、‑ORxC(O)ORx‑、‑OC(O)Rx、‑OC(O)NRxRy、‑RxNRyC(O)Rz、‑RxORy、‑RxC(O)ORy、‑RxC(O)NRxRy、‑RxC(O)Ry、‑RxOC(O)Ry、‑SRx、‑SORx、‑SO2Rx、‑ONO2，其中所述以上基团的每一个中的Rx、Ry和Rz可为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代 的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环、经取代的杂环基烷基环或经取代或未经取代的氨基，或(i)Rx和Ry的任两个可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3‑14元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRz或S的杂原子，或(ii)Rx和Ry的任两个连接形成氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚氨基(NRf)(其中Rf为氢或经取代或未经取代的烷基)；R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、卤素和经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的环烷基烷基和经取代或未经取代的杂环基，或均与共有原子直接结合的R1和R2可连接形成氧代基(=O)或经取代或未经取代的饱和或不饱和3‑10元环(包括与R1和R2结合的碳原子)，所述环可任选地包括相同或不同且选自O、NRa和S的一个或多个杂原子；Cy1选自经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基；Cy2选自经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基；L1不存在或选自‑(CRaRb)q‑、‑O‑、‑S(=O)q‑、‑NRa‑或‑C(=Y)‑，每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的(C1‑6)烷基、‑NRcRd(其中Rc和Rd独立为氢、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的(C1‑6)烷基或(C1‑6)烷氧基)和‑ORc(其中Rc为经取代或未经取代的(C1‑6) 烷基)或当Ra和Rb与共有原子直接结合时，它们可连接形成氧代基(=O)或形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3‑10元环(包括与Ra和Rb直接结合的共有原子)，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、NRd(其中Rd为氢或经取代或未经取代的(C1‑6)烷基)或S的一个或多个杂原子；Y选自O、S和NRa；并且q为0、1或2。FDA0000461701360000011.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.04 IN 1542/CHE/2011;2012.01.09 IN 81/CHE/21.一种式中化合物或其药学上可接受的盐，其中每次出现的R独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香族3-15元杂环基团；R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢和C1-6烷基；L1不存在或选自-NRa-，其中Ra是氢或C1-6烷基；Cy1选自C6-20芳基和具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-14元杂芳基，其每个任选地经卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或其组合取代；L1-Cy2选自2.根据权利要求1所述的化合物，其中R独立地选自卤素、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C1-6烷氧基和未经取代的具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香族3-15元杂环基团。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R为氟代、甲基、甲氧基或吗啉。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Cy1选自C6-20芳基，其任选地经卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或其组合取代。5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Cy1选自6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立表示氢。7.一种式(IA-VI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R、R1、和R2如权利要求1中所定义；每次出现的R5为氢、C1-6烷基或卤素；并且p为0、1、2、3、4或5；其中每次出现的R’和R”选自氢或C1-6烷基，或-NR’R”一起连接形成饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同且选自O、N或S的杂原子；X为CR3；每次出现的R3独立地选自：氢、卤素、羟基、NH2、8.一种式(IA-VIII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R、R1、和R2如权利要求1中所定义；每次出现的R5为氢、C1-6烷基或卤素；并且p为0、1、2、3、4或5；X为CR3；每次出现的R3独立地选自：氢、卤素、羟基、NH2、9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中R独立地选自卤素、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C1-6烷氧基和未经取代的具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香族3-15元杂环基团。10.根据权利要求7或8所述的化合物，其中R为氟代、甲基、甲氧基或吗啉。11.根据权利要求7或8所述的化合物，其中R1和R2独立表示氢。12.根据权利要求8所述的化合物，其中R3选自13.根据权利要求7所述的化合物，其中每次出现的R’和R”选自氢或甲基，或-NR’R”一起选自14.根据权利要求8所述的化合物，其中每次出现的R3独立地为氢、卤素、羟基或NH2。15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3为氢或氟代。16.一种化合物，其选自：2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮；2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮；2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(+)-2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(-)-2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-异丙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(2-羟乙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(异丙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(4-(二甲氨基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-(二甲氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-吗啉-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(二甲氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯；2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯；2-(1-(4-氨基-3-(4-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺；2-(1-(4-氨基-3-(4-异丁苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(4-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺；4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-N-异丙基苯甲酰胺；2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-(甲氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)甲磺酰胺；4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基苯磺酰胺；4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺；2-(1-(4-氨基-3-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯磺酰胺；4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯；2-(1-(4-氨基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯甲酸甲酯；2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯；(+)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3,5-二甲苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：达纳帕兰·纳加拉特纳，斯瓦鲁普·库马尔·V·S·瓦卡拉恩卡，买雅潘·木特胡帕拉尼亚潘，斯里坎坦·维斯瓦纳德哈，戈文达拉朱卢·巴布，普拉尚·卡希纳特·巴瓦拉，
申请(专利权)人：理森制药股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH