含有N-烷基的氘代化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及通过使用氘源和基于钌(II)的催化剂将胺的N原子的α和/或β位进行氘化的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有N-烷基的氘代化合物的制备方法
本专利技术涉及向化合物中与氮原子结合的烷基样残基的a和/或P位引入氘的方法。
技术介绍
对氘标记的有机化合物的合成存在快速增长的兴趣，这是因为质谱的广泛应用，其作为在药理学、化学和环境研究中的特异性检测和研究工具。例如，氘代有机化合物广泛用作为在用于研究源自环境、动物和人类研究的样品的药物开发中的内标。对于在复杂基质(如血液、尿、胆汁等)中的新药候选物或者相关代谢产物的定量LC-MS/MS分析，稳定的同位素标记的内标被认为是必要的以避免基质效应，诸如离子抑制作用或者离子增强作用。MS内标的类似应用在毒素和食品分析以及食物成分的来源的指定中是必须的。氘代化合物的另外的重要应用是基于氘与其它原子(相比于氢)形成更强的化学键(其因此更难于经化学和代谢断裂)的性质。这就表示在原始代谢氧化位点选择性掺入氘可减缓药物的代谢作用且可减少不期望的代谢产物的形成。阻断主要的代谢途径的另一个结果可能是药物的清除率降低且因此滞留时间更长且效能增强。因此，氘化方法可潜在地导致各种有益效果，包括作用时间更长、安全性分布改善和毒性代谢产物降低水平。除了氘代有机分 子之外，氚标记的化合物也广泛地用于新药候选物的代谢和药代动力学的研究。与常规合成(起始于适当的可商购得到的稳定的标记前体)相比，H/D(氢/氘)置换(HDE)可为成本和时间有效的替代方法，特别是当其需要直接在靶标分子或者后期中间体上进行置换时。目前已经公开了对现存的HDE方法的综合性评述(Atzrodt et al., Angew.Chem.1nt.Ed.2007, 46, 7744-7765 ；Junk et al., J.Chem.Soc.Rev.1997，26，401-406)。对于HDE的已知方法可分为三种不同类别:l)pH-依赖的(酸性/碱性)；2)异种金属催化的；和3)同种金属催化的。钌是各种金属中的一种，其已经用于同种和异种HDE反应。对于含氮化合物，异种钌催化的HDE有效地用于采用Ru/C在胺-氮的a -位置的脂族伯胺和仲胺的区域特异性氣化(W02009/005069A1, Wako Pure Chem.1ndustries)。该反应在a-位置以高度区域和化学选择性来进行，然而在P位的氢不能用于HDE或者仅为不确定地用于HDE。另外的异种HDE方法采用Pd/C作为N-杂芳族化合物(诸如取代的吲哚、吡唳和咪唑)的氣化的催化剂，如在EP1561741A1 (Wako Pure Chem.1ndustries)中所述。对于同种钌催化的HDE的现存方法主要采用Ru (PPh3) 3C12作为与D2O (作为氘源)的催化剂。伯醇以及伯胺和仲胺的ct位的选择性氣化描述于Takahashi et al.Chem.Lett.2005, 34，192-193中。该反应需要高达185°C的高温且高达IOatm的高压。仲醇和叔胺并未成功应用。在三己基胺的情况下，仅在a位观察到少量的HDE。主要地，含氮化合物的HDE的现存方法通常需要强的反应条件、非常长的反应时间，且相对于氮的a和3选择性通常是低的。因此，仍然存在对于开发有效和选择性氘化含有氮官能团(这些是需要活性药物的通常结构要素)的化合物的适当方法的需要。存在对用于氘化的脂族氨基的a和P位的特别兴趣，这是由于它们的代谢反应性和选择性制备具有充足的质量差异(相比于未标记的类似物)的内标MS的可能性。
技术实现思路
定义术语(C1-C12)烷基或者(C1-C12)亚烷基应当理解为烃残基，其可为线性的，即直链或者支化的且分别具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12个碳原子。如果烷基作为另一基团的取代基出现，则这也适用，例如烷氧基(0-烷基)、硫基(S-烷基)或者-O(CH2)n-0-基团、烷氧基羰基或者芳基烷基。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或者己基和支化基团诸如异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲-丁基、叔-丁基或者叔-戊基。亚烷基的实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。一个或者多个氢原子可被卤素特别是氟原子取代，即烷基可被氟化，例如全氟化。氟化烷基的实例为CF3、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3或者S-CF3。(C1-C6)烯基为例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2_ 丁烯基、3-丁烯基、2_甲基-2-丁烯基、3_甲基-2-丁烯基、5_己烯基或者1，3-戍二烯基。其中Iv碳原子与作为环的一部分的另外的碳具有双键诸如次甲基(_HC=C(C为环的一部分，例如环己烷)的烯基包括在该定义中。(C2-C6)炔基为含有至少一个三键的烷基，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或者2-丁炔基。`(C3-C10)环烷基为单环或者二环烷基，其含有3、4、5、6、7、8、9或者10个环碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环辛基，其也可为经取代的和/或不饱和的。环烷基可为饱和的或者部分不饱和的，特别是当烷基与芳基缩合时。例如，环烷基可含有零个、一个或者两个双键。所述不饱和基团的实例为环戊烯基、环己烯基、四氢萘基、a或(6-四氢萘酮_、茚满基-或者茚满-1-酮基。环烷基可进一步与一个或者两个苯基环稠合，诸如二苯并[a, d]环庚烯。如果环烷基携带取代基或者作为其它残基的取代基存在，则这也适用，例如环烷基烷基。环烷基可经任何碳原子结合。经取代的环烷基可在相当或者不同位置取代。(C6-C10)芳基是指芳族环或者环系，其包含稠合的或者以其它方式连接的两个芳族碳环，例如苯基、萘基或者联苯基。苯基为优选的(C6-Cltl)芳基。在单取代的苯基中，所述取代基可位于2-位、3-位或者4-位，其中优选3-位和4-位。如果苯基携带两个取代基,则它们可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或者3，5-位。在携带三个取代基的苯基中，所述取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或者 3，4，5-位。涉及苯基的上述陈述相应地适用于衍生自苯基的二价基团，即亚苯基，其可为未取代的或者取代的1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或者1，4-亚苯基。上述陈述也相应地适用于芳基亚烷基中的芳基亚群。在芳基亚群以及亚烷基亚群中也可为未取代的或者取代的芳基亚烷基的实例为亚苄基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、1-甲基-3-苯基-亚丙基。术语(C3-C15)杂环烷基是指取代的和未取代的非芳族3至7元单环基团、7至11元二环基团和10至15元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(0、S或者N)。含有杂原子的(C3-C15)杂环烷基的每个环可含有一个或者两个氧或者硫原子和/或一至四个氮原子，条件是在每个环中的杂原子的总数为四个或者更少，且另外的条件是所述环含有至少一个碳原子。例如，C6-杂环烷基可含有5个碳原子和I个氮原子，如在哌啶基的情况下。构成二环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和的、部分饱和的或者不饱和的(芳族)。 杂环烷基包括饱和的、部分不饱和的、混合的芳族/饱和的以及混合的芳族/部分不本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备含有至少一个式N‑C‑C的结构要素的氘代化合物(II)的方法，所述式N‑C‑C不为芳族环系的一部分，且其中在所述结构要素的α位的碳原子和/或所述结构要素的β位的碳原子的氘的量为至少1%，所述方法的特征在于使得化合物(I)与氘源在式(2)的催化剂的存在下反应，所述化合物(I)包含含有至少一个结构要素N‑C‑C的残基，其中至少一个H原子处于所述结构要素的每个碳原子中，且所述N‑C‑C要素不为芳族环系的一部分，所述式(2)为1‑UH‑四‑Z‑环戊二烯基‑(四‑Z‑2,4‑环戊二烯‑1‑U)‑μ‑氢‑四‑L‑二钌(II)(2)，其中UH为OH、NHR5或者SH；U为O、NR5或者S；R5为(C1‑C6)烷基、苯基或者‑CH2‑苯基；Z彼此独立为(C1‑C6)烷基或者苯基，其中每个苯基任选被(C1‑C6)烷基或者苯基取代，其中苯基任选被卤素取代一次或者多次，且L为CO、CN或者COD。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.23 EP 11305634.51.制备含有至少一个式N-C-C的结构要素的氘代化合物(II)的方法，所述式N-C-C不为芳族环系的一部分，且其中在所述结构要素的a位的碳原子和/或所述结构要素的3位的碳原子的氘的量为至少1%， 所述方法的特征在于使得化合物(I)与氘源在式(2)的催化剂的存在下反应，所述化合物(I)包含含有至少一个结构要素N-C-C的残基，其中至少一个H原子处于所述结构要素的每个碳原子中，且所述N-C-C要素不为芳族环系的一部分， 所述式(2)为1-UH-四-Z-环戊二烯基-(四-Z-2，4-环戊二烯-1-U) -11-氢-四-L- 二钌(II) (2)，其中UH 为 OH、NHR5 或者 SH ； U为O、NR5或者S ； R5为(C1-C6)烷基、苯基或者-CH2-苯基； Z彼此独立为(C1-C6)烷基或者苯基，其中每个苯基任选被(C1-C6)烷基或者苯基取代，其中苯基任选被卤素取代一次或者多次，且L 为 CO、CN 或者 COD。2.权利要求1的方法，其中化合物⑴中的所述结构要素为N-C⑶Z(^H)n，其中m为I或者2且n为1、2或者3。3.权利要求1或者2的方法，其中化合物(I)中的所述结构要素为N-CH2-CH2。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中化合物(I)中的含有所述结构要素的残基为-N(C2_12)亚烷基、-NH(C2-C12)烷基、-N(XC1-C12)烷基)((C2-C12)烷基)、-(C2-C12)亚烧基-N((C1-C12)烷基)2、-(C1-C12)亚烷基-N((C1-C12)烷基)((C2-C12)烷基))或者(C3-C15)杂环烷基。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中化合物(I)为式(I)的化合物: R1-L1-V-L2-W-L3-X-L4-Y (I) 其中: R1为H、0H、C (0) - (C1-C6)烷基、 C(O) -V、 C(O) OR8、 OC(O)-(C1-C6)烷基、OC(0)NR7R8、OC(0)-V、 C (O)NR7R8、S1-R7,OSiR7, nr7-c(o)-(c1-c6)烷基、 NR7-C(O)O(CrC6)烷基、 NR7-C (0) -V、C(O)2R8,NR7-C (0) -NR7R8、NR7R8、SR8、S (0) - (C1-C6)烷基、S(O) -v、S (O)2NR7R8、NR7-SO2- (C1-C6)烷基、NR7-SO2- (C1-C6)亚烷基-V、NR7-S02-V、S(O)2-(C1-C6)烷基、S (O)2-OR8 或者OS(O)2-R8 ；R7为H、(C1-C12)烷基或者苯基；R8 为 H、(C1-C12)烷基；L1为:`化学键、(C1-C12)亚烷基、(C1-C6)亚烯基或者(C2-C6)亚炔基；L2> L3或者L4彼此独立为基团R2-R3-R4，其中:R2和R4彼此独立选自:化学键、O、C(O),C(O) CO、C(O) NR7、NR7C (0)、N(C (0) R7)、C (0)0、OC(O),NR7、S、S(O),S(0)2、S(O)2-O'OS (O)2,S(O)2NR7 或者NR7S(O)2 ；R3为: 化学键、 (C1-C12)亚烷基、 (C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J阿兹罗特，V德道，W霍拉，M贝勒，L纽伯特，D米凯利克，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR