使用抗CD‑19抗体和嘌呤类似物的联合治疗制造技术

本公开内容描述了一种用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的抗CD‑19抗体和嘌呤类似物的药物组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗CD-19抗体和嘌呤类似物的联合治疗交叉引用本申请要求于2011年8月16日提交的美国临时专利申请第US61/523，862号的权益，在此将其全文并入作为参考。专利
本公开涉及用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的抗-CD19抗体和嘌呤类似物的药物组合。
技术介绍
B细胞是在体液免疫应答中发挥重大作用的淋巴细胞。它们在大多数哺乳动物的骨髓中产生，并代表着循环淋巴池(lymphoid pool)的5-15%。B细胞的主要功能是使抗体针对不同的抗原，是适应性免疫系统的必要组成部分。 由于其在调节免疫系统中的关键作用，B细胞的调节异常(disregulation)与多种障碍相关，例如淋巴瘤和白血病。这些障碍包括非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴样白血病(CLL)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。NHL是源自淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。在美国(U.S.)，发病率预计在65，000/年，死亡人数大约为20,000 (美国癌症协会(American Cancer Society)，2006 ;和SEERCancer Statistics Review)。该疾病可能在所有年龄发生,通常在40岁以上的成人中开始发作，发病率随着年龄增加。NHL的特征是淋巴结、血液、骨髓和脾中累积的淋巴细胞的克隆增殖，尽管其可以涉及到任何主要器官。目前病理学家和临床医生使用的分类系统是世界卫生组织(WHO)的肿瘤分类法，其将NHL组织成前体和成熟的B-细胞或T-细胞赘生物。PDQ目前将NHL分成对于进入临床试验是惰性(indolent)的或侵袭性的。惰性NHL组主要包括滤泡亚型、小淋巴细胞性淋巴瘤、MALT (粘膜相关淋巴样组织)和边缘区；惰性包括大约50%新诊断的B-细胞NHL患者。侵袭性NHL包括组织学诊断为原发性弥漫性大B细胞(DLBL、DLBCL或DLCL)(所有新诊断的患者中40%具有弥漫性大细胞)、Burkitt's和套细胞的患者。NHL的临床过程是高度变化的。临床过程的主要决定因素是组织学亚型。大多数惰性型NHL被视作是不能治愈的疾病。患者最初对化学疗法或抗体疗法有响应，大多数将会复发。迄今的研究尚未表明早期干预对存活率的改善。在无症状的患者中，“观察并等待”是可接受的，直至患者表现出症状或疾病进展看起来在加速。随着时间的推进，疾病可以转化为更加侵袭性的组织型(histology)。中位存活期为8-10年，惰性型的患者在其疾病的治疗期间常常接受3次或更多次治疗。对有症状的惰性型NHL患者的初始治疗在历史上已经结合化学疗法进行。最常用的药物包括:环磷酰胺、长春新碱和强的松(CVP);或环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(CHOP)。大约70%到80%的患者将会对其初始的化疗有反应，缓解时间将会持续2-3年的量级。最终大多数患者会复发。抗-CD20抗体利妥昔单抗(r i tuximab )的发现和临床使用已经提供了响应和存活率的显著改善。目前大多数患者的护理标准是利妥昔单抗+CHOP (R-CHOP)或利妥昔单抗+CVP (R-CVP)0干扰素获准与烷基化药物结合用于NHL的最初治疗，但在美国的应用有限。利妥昔单抗疗法已经在若干种NHL显示出是有效的，目前获准作为惰性(滤泡性淋巴瘤)和侵袭性NHL (弥漫性大B细胞淋巴瘤)二者的一线治疗。但是，抗-⑶20单克隆抗体(mAb)有明显的局限性，包括原发性耐药(复发惰性患者中50%响应)、获得性耐药(再治疗时50%响应率)、罕有完全响应(复发群体中2%完全响应率)和连续的复发模式。最后，许多B细胞并不表达⑶20，因此许多B-细胞障碍使用抗-CD20抗体疗法是不能治疗的。除NHL以外，还有几种类型的由B细胞调节异常引起的白血病。慢性淋巴细胞性白血病(也称作“慢性淋巴样白血病”或“CLL”)是一种B淋巴细胞异常累积造成的成人白血病。在CLL中，恶性淋巴细胞可能看起来是正常和成熟的，但它们不能有效地应对感染。CLL是成人中最常见的白血病形式。男性发展CLL的可能性是女性的两倍。但是，关键风险因素是年龄。75%以上的新病例在年龄50岁以上的患者中诊断出。每年诊断出多于10，000例病例，死亡数为几乎5,000例每年(美国癌症协会，2006 ;和SEER Cancer StatisticsReview).CLL是不能治愈的疾病，但大多数情况下进展缓慢。许多患有CLL的人正常、积极地生活许多年。由于其发病缓慢，早期CLL通常不予治疗，因为据信早期CLL干预不会提高生存时间或生活质量。取而代之地，随时间对病情进行监控。初始的CLL治疗取决于确切的诊断和疾病的发展而变化。有数十种药物用于CLL治疗。组合化疗方案例如FCR (氟达拉滨(fludarabine)、环磷酰胺和利妥昔单抗)和BR (苯达莫司汀(bendamustine)和利妥昔单抗)在新诊断的和复发的CLL中均有效。异基因骨髓(干细胞)移植由于其风险性极少作为CLL 一线治疗使用。另一类型的白血病是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，也称作急性淋巴细胞性白血病。ALL的特征是骨髓中的恶性、不成熟的白细胞(也称作成淋巴细胞)过度产生和连续增殖。“急性”是指循环的淋巴细胞(“胚细胞”(blasts))的未分化、不成熟的状态，以及疾病迅速发展，如果不予治疗预期寿命为数周至数月。ALL最常见于儿童，发病高峰为年龄4-5岁。年龄12-16岁的儿童更易死于该病。目前，至少80%的儿童ALL被视为是可治愈的。每年诊断出少于4，000例病例，`死亡数为几乎1，500例每年(美国癌症协会，2006 ;和SEERCancer Statistics Review)。人⑶19分子是在人B细胞表面上表达的结构确切的细胞表面受体，这些B细胞包括但不限于，前B细胞一早期发育的B细胞(即不成熟B细胞)、通过终末分化成为浆细胞的成熟B细胞以及恶性B细胞。CD19由大多数前-B急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、非何杰金氏淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、前淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、常见的急性淋巴细胞性白血病和一些NulI型急性成淋巴细胞性白血病表达(Nadler 等人，J.1mmunol., 131:244-250 (1983) ；Loken 等人，Blood, 70:1316-1324 (1987)；Uckun 等人，Blood, 71:13-29 (1988) ；Anderson 等人，1984.Blood, 63:1424-1433 (1984)；Scheuermann, Leuk.Lymphoma, 18:385-397 (1995) )。CD19 在衆细胞上的表达进一步表明其可以在分化的B细胞肿瘤例如多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、Waldenstrom's肿瘤上表达(Grossbard 等人，Br.J.Haematol, 102:509-15(1998) ；Treon 等人，Semin.0ncol, 30:248-52(2003))。因此，⑶19抗原是非何杰金氏淋巴瘤(包括本文所述的各种亚型)、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的治疗中的免疫疗法靶标。在W02000074718中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的CD19特异性抗体与氟达拉滨的协同组合，所述特异性抗体包括与包含序列SYVMH（SEQ ID NO:1）的HCDR1区、序列NPYNDG（SEQ ID NO:2）的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY（SEQ ID NO:3）的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY（SEQ ID NO:4）的LCDR1区、序列RMSNLNS（SEQ ID NO:5）的LCDR2区和序列MQHLEYPIT（SEQ ID NO:6）的LCDR3区的抗体交叉竞争的抗体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.16 EP 11177660.5;2011.08.16 US 61/523,8621.一种用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的⑶19特异性抗体与氟达拉滨的协同组合，所述特异性抗体包括与包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的 HCDRl 区、序列 NPYNDG (SEQ ID NO:2)的 HCDR2 区、序列 GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的 HCDR3 区、序列 RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO:4)的 LCDRl 区、序列RMSNLNS (SEQ ID N0:5)的 LCDR2 区和序列 MQHLEYPIT (SEQ ID NO:6)的 LCDR3 区的抗体交叉竞争的抗体。2.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗体包括与包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的 HCDRl 区、序列 NPYNDG (SEQ ID NO:2)的 HCDR2 区、序列 GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO:3)的 HCDR3 区、序列 RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO:4)的 LCDRl 区、序列 RMSNLNS (SEQ IDNO:5)的LCDR2区和序列MQHLEYPIT (SEQID NO:6)的LCDR3区的抗体结合相同表位的抗体。3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述抗体包括序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDRl 区、序列 NPYNDG (SEQ ID NO:2)的 HCDR2 区、序列 GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO:3)的HCDR3 区、序列 RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID N0:4)的LCDR1区、序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的 LCDR2 区和序列 MQHLEYPIT (SEQID NO:6)的 LCDR3 区。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述抗体包括序列EVQLVESGGGL...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·阿默斯道费尔，S·施泰德尔，M·温德尔里奇，S·科龙，L·罗伊杰尔，
申请(专利权)人：莫佛塞斯公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE