本发明专利技术涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)使式(II)化合物与酰化剂或硅烷化试剂反应以产生式(III)化合物，其中P1和P2各自独立地为选自R2-Si-R3R4或R1CO-的保护基，其中R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；b)在乙酸钯或其衍生物的存在下使所述式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物；以及c)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)使式(II)化合物与酰化剂或硅烷化试剂反应以产生式(III)化合物，其中P1和P2各自独立地为选自R2-Si-R3R4或R1CO-的保护基，其中R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；b)在乙酸钯或其衍生物的存在下使所述式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物；以及c)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。【专利说明】
本专利技术涉及用于合成在合成雌四醇中之关键中间体的新方法。
技术介绍
雌激素物质一般用于激素替代疗法(hormone replacement therapy, HRT)的方法和女性避孕的方法。雌四醇是在人妊娠期间由胎肝(fetal liver)内源性产生的生物源雌激素。近期，发现雌四醇有效地作为雌激素物质用于HRT。雌四醇的另一些重要应用的领域为:避孕、自身免疫病的治疗、乳腺肿瘤和结肠肿瘤的预防和治疗、性欲增强、皮肤护理以及伤口愈合。雌四醇及其衍生物的合成为本领域已知。Verhaar M.T ;等(W02004/041839)描述了从3-A-氧基-雌1，3, 5 (10), 15-四烯-17-酮起始制备雌四醇的方法，其中A为C1-C5烷基或C7-C12苄型基团(benzyl ic group)。在该文献中，3_A_氧基-雌1，3，5 (10)，15-四烯-17-醇从雌酮经6个步骤制备，其中A为苄基，这些步骤包括通过苄基保护3-0H基团，之后用三溴化吡唳(pyridinium bromide perbromide)将17-酮基转化成在C16位卤化的17，17-乙二氧基衍生物。通过使用叔丁醇钾在二甲亚砜中进行脱卤化氢。使用对甲苯磺酸一水合物在丙酮水溶液中进行17-酮基的脱保护。17-酮基的还原产生了 17-醇衍生物。W02004/041839中所述方法的缺点之一是用苄基来保护3_0H官能团，所述苄基仅可在雌四醇合成的最后步骤中通过使用Pd/C作为催化剂进行氢化来除去。另外，该催化剂在最终药物中的水平必须被测定并且必须遵守ICH指南。W02004/041 839中所述合成的另一个缺点是17-酮基官能团的两步的保护/脱保护，从而产生15-16双键。仍需要改进3-经保护-氧基-雌-1，3，5 (10)，15-四烯_17_醇的合成。因此，本专利技术的目的是提供制备3-经保护-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法，所述方法克服了现有技术中的至少一个缺点。
技术实现思路
目前本专利技术人已经发现，可通过使用所附权利要求中限定的方法来达到该目的。根据本专利技术的第一方面，提供了制备式(I)化合物(3-P1-氧基-雌_1，3，5(10)，15-四烯-17-醇)的方法:【权利要求】1.制备式(I)化合物的方法， 2.根据权利要求1所述的方法，其中P1为R1CO-O3.根据权利要求1所述的方法，其中P1为R2_S1-R3R4。4.根据权利要求3所述的方法，其中P2为R2_S1-R3R4。5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中P2为R1COi6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(a)包括以下步骤:(al)用硅烷化试剂保护式(II)化合物的羟基以产生式(IIa)化合物，其中P1具有如权利要求3中所限定的相同含义；以及 7.根据权利要求1至3、5和6中任一项所述的方法，其中所述酰化剂为Cu烷酸C2_6烯基酷或C3_6环烧酸C2_6烯基酷。8.根据权利要求1、3至7中任一项所述的方法，其中所述硅烷化试剂选自包含以下的组:(^_6烷基氯化硅、三氟甲磺酸(V6烷基硅酯、苯基氯化硅、三氟甲磺酸苯基硅酯、C^6烷基苯基氯化硅、三氟甲磺酸Cu烷基苯基硅酯，各基团任选地被独立地选自氟或Cy烷基的一个或更多个取代基所取代。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中步骤(b)在碳酸CV6亚烷基酯和有机锡化合物的存在下进行。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述乙酸钯以化学当量的量存在。11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述反应在以催化量或亚化学当量之量的乙酸钯存在下进行，优选地所述反应在氧气氛下进行。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的所述还原剂选自金属氢化物化合物。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述金属氢化物化合物选自包含以下的组:NaBH4/CeCl3、LiAlH4, NaBH4, NaBH(OAc) 3 和 ZnBH4。14.制备雌四醇的方法，所述方法包括通过根据权利要求1至13中任一项所述的方法制备式(I)化合物，再使式(I)化合物反应以产生雌四醇。15.通过权利要求14直接获得的雌四醇，其用于选自以下的方法:激素替代疗法的方法、治疗阴道干燥的方法、避孕的方法、增强性欲的方法、处理皮肤的方法、促进伤口愈合的方法以及治疗或预防选自自身免疫病、乳腺肿瘤和结直肠肿瘤之疾病的方法。【文档编号】C07J51/00GK103703014SQ201280026162 【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年6月1日 优先权日:2011年6月1日【专利技术者】让-克洛德·帕斯卡尔 申请人:埃斯特拉公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)使式(II)化合物与酰化剂或硅烷化试剂反应以产生式(III)化合物，其中P1和P2各自独立地为选自R2‑Si‑R3R4或R1CO‑的保护基，其中R1为选自C1‑6烷基或C3‑6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1‑4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1‑6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1‑4烷基的一个或更多个取代基所取代；b)在乙酸钯或其衍生物的存在下使所述式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物；以及c)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。FDA0000424823150000011.jpg,FDA0000424823150000012.jpg,FDA0000424823150000013.jpg
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：让克洛德·帕斯卡尔，
申请(专利权)人：埃斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE
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