螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗和／或预防诸如疼痛的钠通道介导的疾病或疾病状态的螺羟吲哚化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药。

【技术实现步骤摘要】
螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途专利
本专利技术涉及螺羟吲哚化合物和包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和所述药物组合物治疗诸如疼痛的钠通道介导的疾病或疾病状态以及其它与钠通道介导有关的疾病和疾病状态的方法。专利技术背景电压门控钠通道、启动神经中动作电位的跨膜蛋白、肌肉和其它电兴奋细胞是正常感觉、情绪、思维和运动的必需组分(Catterall，W.A.，Nature(2001)，第409卷，第988-990页)。这些通道由与辅助的β亚基结合的高度加工的α亚基组成。成孔的α亚基足够用于通道功能，但是通道门控的动力学和电压依赖性由β亚基部分修改(Goldin等人，Neuron(2000)，第28卷，第365-368页)。每个α亚基包含四个同源区域，I至IV，各自包含六个预测的跨膜片段。形成离子传导孔和包含调节钠离子传导的电压传感器的钠通道的α亚基的相对分子质量为260,000。电生理学记录、生物化学纯化和分子克隆具有经识别的十个不同的钠通道α亚基和四个β亚基(Yu，F.H.，等人Sci.STKE(2004)，253；以及Yu，F.H.，等人Neurosci.(2003)，20：7577-85)。钠通道的特征包括当将通过可兴奋细胞质膜的电压去极化时迅速活化和失活(电压依赖门控)，以及通过蛋白质结构固有传导孔的钠离子的有效和选择传导(Sato，C.，等人Nature(2001)，409：1047-1051)。在负电或超极化的膜电位下，钠通道关闭。随着膜去极化，钠通道迅速打开然后失活。通道仅在打开状态下传导电流且一旦失活就不得不返回至休眠状态，在它们能重新打开之前有利于膜超极化。不同的钠通道亚型在电压范围内以及根据它们的活化和失活动力学而变化，超过所述电压范围它们活化和失活。蛋白质的钠通道家族已被广泛研究并且显示出参与若干重要的身体功能。在该领域内的研究已经识别出导致通道功能和活动重要变化的α亚基的变体，其最终能引起重要的病理生理学疾病状态。该蛋白质家族隐含的功能被认为是治疗干预的主要点。Nav1.1和Nav1.2在大脑中高度表达(Raymond，C.K.，等人JBiol.Chem.(2004)，279(44)：46234-41)并对正常大脑功能至关重要。在人类中，Nav1.1和Nav1.2的突变导致严重的癫痫状态并在某些情况下导致智力衰退(Rhodes，T.H.，等人Proc.Natl.Acad.Sci.，美国(2004)，101(30)：11147-52；Kamiya，K.，等人Biol.Chem.，(2004)24(11)：2690-8；Pereira，S.，等人Neurology(2004)，63(1)：191-2)。因此，这样的两个通道都已被认为是用于治疗癫痫的有效靶点(参见第WO01/38564号PCT公开的专利公开文本)。Nav1.3在整个身体内广泛表达(Raymond，C.K.，等人op.cit.)。已经证实，在神经系统受损之后，在大鼠的背角感觉神经元中其表达被上调(Hains，B.D.，等人J.Neurosci.(2003)，23(26)：8881-92)。本领域的许多专家认为Nav1.3是疼痛治疗的合适靶点(Lai，J.，等人Curr.Opin.Neurobiol.(2003)，(3)：291-72003；Wood，J.N.，等人J.Neurobiol.(2004)，61(1)：55-71；Chung，J.M.，等人NovartisFoundSymp.(2004)，261：19-27；论述27-31，47-54)。Nav1.4表达基本上限于肌肉(Raymond，C.K.，等人op.cit.)。该基因的突变显示出对包括麻痹在内的肌肉功能的深刻影响(TamaokaA.，等人Intern.Med.(内家族医学)(2003)，(9)：769-70)。因此，该通道能被认为是用于治疗异常肌肉收缩、痉挛或麻痹的靶点。心脏钠通道Nav1.5主要在心脏心室和心房中表达(Raymond，C.K.，等人op.cit.)，并且能在滑膜节点、心室节点以及可能在蒲肯野细胞中发现。心脏动作电位的迅速上行和通过心脏组织的迅速刺激传导因Nav1.5的打开而产生。因此，Nav1.5对心律失常的产生是重要的。人类Nav1.5的突变导致多种心律失常综合症，包括例如，长QT3(LQT3)、Brugada综合症(BS)、遗传性心脏传导缺陷、意外夜间猝死综合症(SUNDS)和婴儿猝死综合症(SIDS)(Liu，H.等人Am.J.Pharmacogenomics(2003)，3(3)：173-9)。钠通道阻滞剂治疗已经被广泛用于治疗心律失常。将1914年发现的第一个抗心律失常药物奎尼定分类为钠通道阻滞剂。Nav1.6编码大量、广泛分布的在整个中枢和外周神经系统发现的电压门控钠通道，Nav1.6在神经轴突的朗飞氏节中聚集(Caldwell，J.H.，等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)，97(10)：5616-20)。尽管在人类中未检测到Nav1.6的突变，但认为Nav1.6在与多发性硬化有关的症状表现中发挥作用并已经考虑作为治疗该疾病的靶点(Craner，M.J.，等人Proc.Natl.Acad.Sci.，美国(2004)，101(21)：8168-73)。Nav1.7最早从嗜铬细胞瘤PC12细胞系克隆(Toledo-Aral，J.J.，等人Proc.Natl.Acad.Sci.，美国(1997)，94：1527-1532)。它在小直径神经元的生长视锥细胞中以高水平存在，这表明它能在感受疼痛信息的传送中发挥作用。尽管这受到本领域专家的质疑，因为Nav1.7还在与自主系统有关的神经内分泌细胞中表达(Klugbauer，N.，等人EMBOJ.(1995)，14(6)：1084-90)，并因此涉及自主过程。使用Nav1.7零突变体的产生证实自主功能中的隐合作用；删除所有感觉和交感神经元中的Nav1.7导致致命的围产期表现型(Nassar等人Proc.Natl.Acad.Sci.，美国(2004)，101(34)：12706-11.)。相比之下，通过删除主要感受疼痛的感觉神经元亚群中的Nav1.7表达，证实了其在疼痛机制中的作用(Nassar等人op.cit.)。通过发现两种人类遗传性疼痛疾病状态支持了神经元亚群中Nav1.7阻滞剂活性的另外证据，所述遗传性疼痛疾病状态为原发性红斑性肢痛和遗传性直肠痛，其显示出对Nav1.7测定位置(Yang，Y.，等人J.Med.Genet.(2004)，41(3)：171-4)。Nav1.8的表达基本上限于DRG(Raymond，C.K.，等人op.cit.)。对于Nav1.8，没有识别到人类突变。然而，Nav1.8零突变小鼠能存活、能生育且外观正常。对研究人员而言，对有害机械刺激的显著痛觉缺少、有害温度感受的轻微降低以及炎症性痛觉过敏的延迟发展表明Nav1.8在疼痛信号传送中发挥主要作用(Akopian，A.N.，等人Nat.Neurosci.(1999)，2(6)：541-8)。广泛接受该通道的阻滞作为对疼痛的潜在治疗(Lai，J，等人op.cit.；Woo本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(II)的化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：每一R3a为氢或氟；R3为氢、甲基、3‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]甲基、2，5‑二甲基‑1‑(1‑甲基乙基)‑1H‑吡咯‑3‑基]甲基、(3‑异丙基异噁唑‑5‑基)甲基、(4‑溴‑2‑噻吩基)甲基、1‑苯并呋喃‑2‑基甲基、[2‑甲基‑5‑(三氟甲基)‑1，3‑噁唑‑4‑基]甲基、[5‑(4‑氯苯基)‑2‑(三氟甲基)呋喃‑3‑基]甲基、[5‑氯‑1‑甲基‑3‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基]甲基、5‑甲氧基吡啶‑3‑基、4‑溴苄基、[(2S)‑5‑氧代吡咯烷‑2‑基]甲基、叔丁氧基羰基、氰基甲基、[5‑(三氟甲基)‑2‑呋喃基]甲基、(5‑氯‑2‑噻吩基)甲基、(3‑氯噻吩‑2‑基)甲基、[3‑(2，6‑二氯苯基)‑5‑甲基异噁唑‑4‑基]甲基、{2‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑1，3‑噻唑‑4‑基}甲基、(5‑苯基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)甲基、[5‑(4‑氯苯基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基]甲基、[1，3]噁唑并[4，5‑b]吡啶‑2‑基甲基、(2‑异丙基‑1，3‑噻唑‑5‑基)甲基、(2‑异丙基‑1，3‑噁唑‑5‑基)甲基、3‑(叔丁氧基羰基氨基)‑3‑(环丙基)丙基、4‑(甲基硫烷基)苄基、2‑氰基乙基、(2‑溴‑1，3‑噻唑‑5‑基)甲基、[2‑氨基‑4‑(三氟甲基)‑1，3‑噻唑‑5‑基]甲基、(2‑氨基‑1，3‑噻唑‑4‑基)甲基、(5‑氯噻吩‑2‑基)甲基、[2‑(1‑甲基乙基)‑1，3‑噻唑‑4‑基]甲基、(5‑氯‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)甲基、(5‑氯‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)甲基、4‑甲氧基苄基、(2S)‑1，4‑二噁烷‑2‑基甲基、(2‑氯‑1，3‑噻唑‑5‑基)甲基、[2‑(二甲基氨基)‑1，3‑噻唑‑5‑基]甲基、(2‑吗啉‑4‑基‑1，3‑噻唑‑5‑基)甲基、(2‑哌啶‑1‑基‑1，3‑噻唑‑5‑基)甲基、(2‑甲氧基‑1，3‑噻唑‑5‑基)甲基、2‑[5‑(三 氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基]乙基、[5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基]甲基、(5‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)甲基、[5‑(二氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基]甲基、(5‑叔丁基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)甲基、[5‑(1‑甲基乙基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基]甲基、(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基、(3‑甲基‑2‑氧代‑1，3‑噁唑烷‑5‑基)甲基、2‑(1‑(甲基乙基)氨基羰基哌啶‑3基)乙基、(4‑氰基噻吩‑2‑基)甲基、[5‑三氟甲基‑4‑(甲基)氨基羰基呋喃‑2‑基]甲基、(5‑三氟甲基‑4‑氨基羰基呋喃‑2‑基)甲基、[5‑三氟甲基‑4‑(二甲基)氨基羰基呋喃‑2‑基]甲基、[4‑(环丙基)氨基羰基‑1，3‑噁唑‑2‑基]甲基、(2，4‑二氧代‑1，2，3，4‑四氢嘧啶‑5‑基)甲基或[4‑(甲基乙基)氨基羰基‑1，3‑噁唑‑2‑基]甲基；每一R4独立地为氢、氯、溴、三氟甲基、氰基、6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基、四氢呋喃‑3‑基或呋喃‑3‑基。FDA0000404992080000011.jpg...

【技术特征摘要】
2008.10.17 US 61/106,4641.通式(XI)的化合物，或其药物可接受的盐：其中：V为-O-、-N(CH3)-或-CH2-，并且Y为-N(CH3)-或-CH2-，条件是当V为-CH2-时，Y不为-CH2-；或V为-N(CH3)-或-CH2-，并且Y为-O-、-N(CH3)-或-CH2-，条件是当V为-CH2-时，Y不为-CH2-；并且R14为氢、[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基、吡啶-2-基甲基、[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基或(2R)-四氢呋喃-2-基甲基。2.如权利要求1所述的化合物，其中V为-O-，并且Y为-N(CH3)-。3.如权利要求2所述的化合物，其选自：1-甲基-1’-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-2,3-二氢-1H-螺[呋喃并[3,2-g][1,4]苯并噁嗪-8,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮盐酸盐；或1-甲基-1’-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-2,3-二氢-1H-螺[呋喃并[3,2-g][1,4]苯并噁嗪-8,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮盐酸盐。4.如权利要求1所述的化合物，其中V为-CH2-，并且Y为-O-。5.如权利要求4所述的化合物，其选自：1’-(吡啶-2-基甲基)-7,8-二氢-6H-螺-[呋喃并[2,3-g]色烯-3,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；或1’-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[呋喃并[2,3-g]色烯-3,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。6.药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。7.权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗、预防或改善哺乳动物的疾病或疾病状态的药物中的用途，所述疾病或疾病状态选自疼痛、心血管疾病、呼吸道疾病和精神病学疾病及其组合。8.如权利要求7所述的用途，其中所述精神病学疾病为抑郁。9.如权利要求7所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自炎性疼痛、内脏痛、癌痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、生产疼痛、神经源性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、牙痛、窦性头痛、紧张性头痛、外周神经损伤及其组合。10.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：麦克海里·乔威夫，苏鲁旦·乔德亨瑞，劳伦·弗雷泽，傅建民，乔纳森·朗吉乐，刘世峰，孙建宇，孙绍毅，歇吉瑞·史瑞威多，马克·伍德，埃拉·泽诺瓦，贾琦，琼杰克库·卡迪厄，西蒙·J·高蒂尔，艾米·弗郎西丝·道格拉斯，谢瀚霄，娜贾司瑞·恰卡，卓兰·西科杰韦克，
申请(专利权)人：泽农医药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA