本发明专利技术涉及一种利奈唑胺的制备方法，该方法以3-氟-4-吗啉基苯胺（1）为起始原料，在催化剂的作用下，与手性的环氧丙基邻苯二甲酰亚胺（II）反应制得一加合物（III），之后经过羰基化试剂环合得到化合物（IV），胺解并乙酰化制得利奈唑胺（VI），本方法与其他现有方法相比具有路线简单，避免了使用一些危险试剂，操作方便，反应时间短，所用溶剂廉价易回收，反应收率较高的特点，利于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，该方法以3-氟-4-吗啉基苯胺（1）为起始原料，在催化剂的作用下，与手性的环氧丙基邻苯二甲酰亚胺（II）反应制得一加合物（III），之后经过羰基化试剂环合得到化合物（IV），胺解并乙酰化制得利奈唑胺（VI），本方法与其他现有方法相比具有路线简单，避免了使用一些危险试剂，操作方便，反应时间短，所用溶剂廉价易回收，反应收率较高的特点，利于工业化生产。【专利说明】
:本专利技术涉及一种医药原料药利奈唑胺的制备方法
技术介绍
:利奈唑胺(linezolid)dehuaxue mingchen we1: (S)-N-((3_ (3_ 氟 _4_ (吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺，结构式如下:【权利要求】1.一种制备利奈唑胺(VI)的方法，其特征在于，步骤如下: 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备中间体(II)所用的溶剂选自DMF，THF，甲醇，叔丁醇，异丙醇，相转移催化剂选自=TMBAC (苄基三甲基氯化铵)，Bu4NBr (四正丁基溴化铵)。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备中间体(III)所用的溶剂选自:乙醇与水的混合溶剂，甲醇与水的混合溶剂，异丙醇与水的混合溶剂，所用的相转移催化剂选自:碘化亚铜，碳酸钾，高氯酸镁，反应温度为65°C -100°C。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备中间体(IV);所用有机碱选自:三乙胺，吡唆，DMAP (4-二甲氨基吡啶)，所用羰基化试剂选自:羰基二咪唑，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备中间体(V)所用胺解试剂选自:水合肼，胺解所需温度为25°C _100°C，反应时间为2-5h，反应摩尔比为1:3-8。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备目标产物(VI)所用碱选自:三乙胺，DIPEA (N，N-二异丙基乙胺)，氢氧化钠，碳酸钾。7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所用溶剂为THF，相转移催化剂为TMBAC。8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，制备中间体(III)所用的溶剂为乙醇与水的混合溶剂，比例为1:9.所用的相转移催化剂为高氯酸镁，反应温度为90°C。9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，其中羰基化试剂为碳酸二甲酯。有机碱为DMAP010.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，中间体(V)的制备，温度为40°C，反应时间为3 h，中间体(4)和水合肼的摩尔比为1:6。11.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，制备的化合物(VI)所用碱为三乙胺，所制备的化合物(VI)经由重结晶可以制备高纯度的利奈唑胺，其中重结晶溶剂为丙酮。12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下: 在250ml茄形瓶中加入150mlTHF，称取邻苯二甲酰亚胺钾盐15g (81.09mmol),环氧氯丙烷22.38g(243.26mmol)于茄形瓶中，加入TMBAC0.37g (1.62mmol)，升温至30°C，反应6h。反应完毕，先蒸除反应溶剂，再减压蒸除环氧氯丙烷，得到无色透明油状物，-10°C下，加入120ml正己烷，搅拌下析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷淋洗，得到中间体(II)。 称取3-氟-4-吗啉基苯胺IOg (50.99mmol)，中间体(11)10.35g(50.99mmol)高氯酸镁.0.23g(l.02mmol)于250ml的茄形瓶中，加入155.25ml的乙醇水溶液(乙醇:水=9:1)溶解，升温至90°C回流反应20h。蒸除乙醇，得到油状物，用DCM萃取(3X 100ml)，合并有机相，有机相水洗(2X200ml)，有机相用饱和食盐水洗(2X200ml)，收集有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸除滤液，得到中间体(III)； 于250ml的三颈瓶中加入120ml的THF，加入中间体(III)8g(20.04mmol)，DMAP0.05g(4.0lmmol),室温下缓慢滴加碳酸二甲酯3.61g(40.08mmol),滴毕升温至回流反应5h。减压蒸除THF，得到油状物，搅拌下加入大量的水，析出固体，抽滤，得到中间体(IV)；于100ml茄形瓶中加入75ml甲醇，加入中间体(IV)5g(ll.76mmol)，室温下缓慢滴加水合肼.3.53g (70.56mmol)，滴毕，升至40°C，反应3h。反应完毕蒸除溶剂，析出白色固体，加水，白色固体溶解，用二氯甲烷萃取(3 X 50ml),合并有机相，饱和食盐水洗(2 X 50ml),无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干溶剂得中间体(V); 于100ml的三颈瓶中加入48ml的干燥的DMF，加入中间体(V) 3g(10.16mmol)，加入三乙胺4.25ml (30.50mmol)，室温下缓慢滴加乙酸酐1.44ml (15.25mmol)，滴毕继续室温反应.1h.反应完毕，向反应液中缓慢加入30ml的冰水混合物，搅拌有固体析出，抽滤，滤饼干燥，得化合物(VI)粗品，取化合物(VI)粗品10g，溶于80ml的丙酮中，加热回流至全部溶解，缓慢降至，加入3%的活性炭， 进行脱色，回流2h，趁热进行抽滤，滤液缓慢冷却析晶，抽滤，干燥，得到利奈唑胺。【文档编号】C07D263/20GK103664813SQ201310700336【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月18日 优先权日:2013年12月18日 【专利技术者】郭飞, 袁野, 徐 明 申请人:沈阳中海药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备利奈唑胺（VI）的方法，其特征在于，步骤如下：以环氧氯丙烷与邻苯二甲酰亚胺钾盐为起始原料在极性非质子性或者极性质子性溶剂中，在相转移催化剂存在的条件下制备环氧丙基邻苯二甲酰亚胺（II）；以3‑氟‑4‑吗啉基苯胺（I）与环氧丙基邻苯二甲酰亚胺（II）在极性质子性溶剂与水的混合溶剂中，在高选择性催化剂存在下进行亲核反应制得中间体（III）；中间体（III）与羰基化试剂在有加弱碱条件下环合得到中间体（IV）；中间体（IV）在极性溶剂中进行氨解得到中间体（V）；中间体（V）在有机弱碱存在下由乙酸酐进行乙酰化反应得到目标化合物（VI），FDA0000440270920000011.jpg,FDA0000440270920000012.jpg,FDA0000440270920000013.jpg,FDA0000440270920000021.jpg,FDA0000440270920000022.jpg,FDA0000440270920000023.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郭飞，袁野，徐明，
申请(专利权)人：沈阳中海药业有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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