一种氟比洛芬酯类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟比洛芬酯类化合物的制备方法，该方法先向氟比洛芬、酸催化剂和有机溶剂的混合物中滴加酯类化合物形成反应体系，或直接将氟比洛芬、醇和酸催化剂进行混合，反应结束后得到反应体系，然后进行减压旋蒸浓缩处理，加入乙酸乙酯和水充分溶解，静置分层得到有机相，对有机相进行洗涤，干燥，过硅胶柱提纯后，得到氟比洛芬酯类化合物。本发明专利技术反应操作简单，对生产人员和生产设备要求低，污染程度小，生产成本低廉，且安全有效，可避免高危险高毒性物料的使用，能大批量生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，该方法先向氟比洛芬、酸催化剂和有机溶剂的混合物中滴加酯类化合物形成反应体系，或直接将氟比洛芬、醇和酸催化剂进行混合，反应结束后得到反应体系，然后进行减压旋蒸浓缩处理，加入乙酸乙酯和水充分溶解，静置分层得到有机相，对有机相进行洗涤，干燥，过硅胶柱提纯后，得到氟比洛芬酯类化合物。本专利技术反应操作简单，对生产人员和生产设备要求低，污染程度小，生产成本低廉，且安全有效，可避免高危险高毒性物料的使用，能大批量生产。【专利说明】
本专利技术涉及医药合成
，具体涉及。
技术介绍
氟比洛芬的分子式为2- (2-氟-4联苯)丙酸，是非留体消炎镇痛药，具有良好的止痛、抗炎及解热作用，其消炎作用是阿司匹林的250倍，镇痛作用是阿司匹林的50倍。氟比洛芬通过抑制前列腺素合成酶环氧酶的活性，从而起到消炎镇痛的作用，其耐受性好，长期使用既不促进也不抑制自身代谢。氟比洛芬在分子结构中引进了一个氟原子，由于氟原子引起的独特性能，使其在同类药物中作用较强，治疗剂量小，从而具备强力的消炎、止痛和退热功能。氟比洛芬的制剂仅有口服剂，但有些患者无法口服药物，口服容易引起胃肠道紊乱等不良反应，因此改变药物剂型和氟比洛芬为前体药物的衍生物的开发成为药物研究的方向之一。氟比洛芬酯〔特指(±)2_ (2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯〕是一种非甾体类抗炎镇痛药，是氟比洛芬的前体药物，进入人体后可以靶向聚集在手术切口及炎症部位，水解生成氟比洛芬。具有一定的靶向性、缓释性和脂溶性，能降低药物给药剂量，减低药物毒性，提高药物稳定性等优点，已取代氟比洛芬而广泛应用于临床炎症性疼痛、癌痛及术后疼痛的治疗。目前氟比洛芬酯的制备主要有以下方法: 专利号为201110404346.4的中国专利公开了一种制备氟比洛芬酯化合物的方法，该方法以氟比洛芬与1-溴乙醇乙酸酯为原料，在酯类溶剂或醚类溶剂的条件下反应合成氟比洛芬酯化合物；又有专利号为201210574448.5的中国专利公开了一种氟比洛芬酯的制备方法，该方法是以氟比洛芬与1-氯乙醇乙酸酯作为原料并通过分子蒸馏纯化法来制备氟比洛芬酯，然而1-溴乙醇乙酸酯的制备过程中需要溴素或乙酰溴，1-氯乙醇乙酸酯的制备过程中需要乙酰氯和三聚乙醛，其对生产人员和设备要求均非常高，且具有较大的危害性，污染程度大，同时1-溴乙醇乙酸酯和1-氯乙醇乙酸酯为易挥发、极不稳定的物质，不易保存和运输。氟比洛芬酯的成功应用开发促使氟比洛芬酯类化合物的合成，然而其它氟比洛芬的衍生物合成文献报道甚少。专利EP2463263A1报道了氟比洛芬酯类化合物可以由氟比洛芬和碘代烷烃在碱性条件下合成得到，或氟比洛芬生成酰氯后与醇反应得到。但该种方法工艺复杂，成本昂贵，仅适合于实验室研究使用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出，该方法工艺简单，成本低廉，适合大批量生产。为了解决现有技术问题，本专利技术通过以下技术方案实现: ，该方法包括以下步骤: I)将氟比洛芬与酸催化剂按摩尔比为1: (0.02^0.4)的比例置于含有机溶剂的反应器中，加热升温至2(T15(TC，然后滴加酯类物质，酯类物质的添加量为氟比洛芬摩尔量的0.9^8倍，恒温反应至结束，得到反应体系； 2)对反应体系进行减压旋蒸浓缩处理，然后加入体积比为1:(0.5~2)的乙酸乙酯和水进行溶解，静置分层得到有机相； 3)将有机相洗涤至中性，采用干燥剂干燥2~16h，然后进行减压旋蒸浓缩处理，得到氟比洛芬酯类化合物粗产品； 4)将氟比洛芬酯类化合物粗产品过硅胶柱提纯处理，采用洗脱剂洗脱，然后采用TLC点板跟踪，经减压旋蒸浓缩处理后，得到氟比洛芬酯类化合物。—种氟比洛芬酯类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤: 1)将氟比洛芬、酸催化剂与醇按摩尔比为1:(0.02、.4): (0.8^20)的比例置于反应器中，加热升温至2(T150°C，恒温反应至结束，得到反应体系； 2)对反应体系进行减压旋蒸浓缩处理，然后加入体积比为1:(0.5~2)的乙酸乙酯和水进行溶解，静置分层得到有机相； 3)将有机相洗涤至中性，采用干燥剂干燥2~16h，然后进行减压旋蒸浓缩处理，得到氟比洛芬酯类化合物粗产品； 4)将氟比洛芬酯类化合物粗产品过硅胶柱提纯处理，采用洗脱剂洗脱，然后采用TLC点板跟踪，经减压旋蒸浓缩处理后，得到氟比洛芬酯类化合物。所述酯类物质为1，1-乙二醇二乙酸酯、I，1-乙二醇二丙酸酯、I，1-乙二醇二异丁酸酯、ι，ι-乙二醇二特戊酸酯、1，1-丙二醇二乙酸酯、亚甲基二乙酸酯、亚甲基二丙酸酯、亚甲基二异丁酸酯或亚甲基二特戊酸酯。所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、正辛烷、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、甲苯、二甲苯和吡啶中的任一种或几种的组合，有机溶剂的体积与氟比洛芬的质量的比值为(0-30):1。所述醇为C广C18的直链或支链的脂肪醇或芳香醇，脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇或1-十六醇，芳香醇为苯乙醇、苯甲醇、2-吡啶丙醇、苯酚、L-抗坏血酸或丁香酚。所述酸催化剂为甲苯磺酸、二甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、盐酸或磷酸。步骤3)中所述洗涤的具体步骤为:先采用饱和碳酸氢钠溶液对有机相洗涤2~4次，然后采用水洗涤至中性。所述减压旋蒸浓缩处理的加热温度为4(T90°C、真空度为-0.075~0.1mPa0所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙或硫酸钙。所述洗脱剂由体积比为1: (0-30)的乙酸乙酯与烷烃类组成，烷烃类为石油醚、环己烷、正己烷或正辛烷。与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下: I)、本专利技术原料为工业化产品，容易获得，且成本低廉，性能稳定。2 )、本专利技术的的操作简单，避免了高危险高毒性物料的使用。`3)、本专利技术的危害性小，污染程度小，且对生产人员和生产设备的要求低，生产成本低。4)本专利技术产品质量好，适合大批量生产，满足工业化生产需求。【具体实施方式】本专利技术揭示了，该方法包括以下步骤: I)将氟比洛芬与酸催化剂按摩尔比为1: (0.02^0.4)的比例置于含有机溶剂的反应器中，加热升温至2(T15(TC，然后滴加酯类物质，酯类物质的添加量为氟比洛芬摩尔量的0.9^8倍，恒温反应至结束，得到反应体系；在该步骤中，氟比洛芬分子中的羟基在酸催化剂的作用下发生酯化反应，其中，酯类物质是 缓慢加入的，滴加时间控制在3~36h，恒温反应至结束，即得到反应体系。2)对反应体系进行减压旋蒸浓缩处理，减压旋蒸浓缩处理可除去反应体系中的溶剂，然后加入体积比为1: (0.5^2)的乙酸乙酯和水进行溶解，静置分层得到有机相。3)将有机相洗涤至中性，洗涤的具体步骤为:先采用饱和碳酸氢钠溶液对有机相洗涤2~4次，采用水洗涤至中性，然后再采用干燥剂干燥2~16h，在进行减压旋蒸浓缩处理以除去有机相中的溶剂，得到氟比洛芬酯类化合物粗产品。4)将氟比洛芬酯类化合物粗产品过硅胶柱提纯处理，采用洗脱剂洗脱，然后采用TLC点板跟踪，经减压旋蒸浓缩处理后，得到氟比洛芬酯类化合物。上述步骤中，均是采用加热用旋转蒸发仪进行减压旋蒸浓缩处理的，该工艺可除去溶剂，使所得产品的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟比洛芬酯类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：1）将氟比洛芬与酸催化剂按摩尔比为1:（0.02~0.4）的比例置于含有机溶剂的反应器中，加热升温至20~150℃，然后滴加酯类物质，酯类物质的添加量为氟比洛芬摩尔量的0.9~8倍，恒温反应至结束，得到反应体系； 2）对反应体系进行减压旋蒸浓缩处理，然后加入体积比为1:（0.5~2）的乙酸乙酯和水进行溶解，静置分层得到有机相；3）将有机相洗涤至中性，采用干燥剂干燥2~16h，然后进行减压旋蒸浓缩处理，得到氟比洛芬酯类化合物粗产品；4）将氟比洛芬酯类化合物粗产品过硅胶柱提纯处理，采用洗脱剂洗脱，然后采用TLC点板跟踪，经减压旋蒸浓缩处理后，得到氟比洛芬酯类化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐礼锋，刘红兵，岳峰，黄健鹏，
申请(专利权)人：广东嘉博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44