一种替西罗莫司的手性合成方法技术

本发明专利技术涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种替西罗莫司的手性合成方法。一种替西罗莫司的手性合成方法，包括如下步骤：利用雷帕霉素与手性化合物反应生成合成替西罗莫司前体，然后利用替西罗莫司前体水解为替西罗莫司。在本发明专利技术中，利用手性酯化合物直接与雷帕霉素反应，利用手性化合物的空间效应，使得反应在单一的反应点进行，使得整个反应具有选择性。因此，本发明专利技术提供了一种步骤简单，高产率，低成本且适合工业化生产的替西罗莫司合成方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及有机化合物合成领域，具体涉及。，包括如下步骤：利用雷帕霉素与手性化合物反应生成合成替西罗莫司前体，然后利用替西罗莫司前体水解为替西罗莫司。在本专利技术中，利用手性酯化合物直接与雷帕霉素反应，利用手性化合物的空间效应，使得反应在单一的反应点进行，使得整个反应具有选择性。因此，本专利技术提供了一种步骤简单，高产率，低成本且适合工业化生产的替西罗莫司合成方法。【专利说明】
本专利技术涉及有机化合物合成领域，具体涉及。
技术介绍
替西罗莫司(temsirolimus),又名西罗莫司酯化物；雷帕霉素42-[-3_羟基2-(羟甲基)-2_甲基丙烯酸酯，其是一种由惠氏医药(现己合并到辉瑞医药)研发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物。mTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质。在体外研究中发现，替西罗莫司抑制mTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内皮生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展，结果导致癌细胞死亡。目前其是唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。1994年由Jerauld, S.Skotnicki等首次报道了替西罗莫司的制各方法以及生物活性(US5362718)，该方法通过用2，2-甲氧基丙烷保护的2，2- 二羟甲基丙酸和2，4，6-三氯苯甲酰氯反应得到酸酐，再与雷帕霉素(Rapamycin)缩合，经分离得到中间体A-1，最后脱保护基得到替西罗莫司，但是该方法的缺点是31和42位羟基同时酯化的副产物与产物的分离困难，总收率为20%。Shaw,Chia-Cheng等改进了其合成路线,该方法是将雷帕霉素31，42位的羟基用三甲基氯硅烷保护，然后选择性脱42位的保护基而得到中间体B-1，再与上述的酸酐缩合得到中间体B-2，最后脱保护基得到替西罗莫司(W00123395)。虽然该方法能够将总收率提高到47%，但缺点是反应步骤多，并且操作过程繁琐。Warren，Chew等在Shaw, Chia-Cheng等合成路线的基础上改用苯硼酸保护2，2_ 二羟甲基丙酸，最后用2_甲基-2，4-戊二醇脱保护基得到替西罗莫司(US2005033046)，虽然该方法的收率高，但是生产成本也高。综上所述，己有文献提供的替西罗莫司制备方法存在收率低、反应步骤多、操作过程繁琐以及生产成本高等缺点。
技术实现思路
`本专利技术所要解决的技术问题是提供一种步骤简单，高产率，低成本且适合工业化生产的替西罗莫司合成方法。本专利技术所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现: ，包括如下步骤: (I)利用雷帕霉素合成替西罗莫司前体(2)；【权利要求】1.，其特征在于包括如下步骤: (1)利用雷帕霉素合成替西罗莫司前体(2); 2.根据权利要求以所述的，其特征在于:所述R*为(S)-2-丁醇、(S)-1-甲基苄硫酚、(S)-2-丁硫醇、(S)-(-)-l-苯乙醇。3.根据权利要求1所述的，其特征在于:所述有机碱为1，5，7-三氮杂二环癸-5-烯、4-二甲氨基吡啶中的至少一种。4.根据权利要求1所述的，其特征在于:所述雷帕霉素与有机碱的摩尔比为1:1.5^2.5,雷帕霉素与化合物I (I)的摩尔比为1:1"!.6。5.根据权利要求1~4任意一项所述的，其特征在于:步骤(1)在反应温度O~70°C下进行，所用溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、已烷、乙腈中的至少一种。6.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述的手性醇酯化合物或手性硫酯化合物采用如下步骤合成:在有机溶剂中，化合物111(3)和化合物IV(4)在有机碱的存在下发生酯化反应得到所述化合物I (I)， 7.根据权利要求6所述的，其特征在于，所述有机碱为N，N-二羰基咪唑、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺中的至少一种。8.根据权利要求6所述的，其特征在于:所述化合物III (3)与有机碱的摩尔比为1:1.5~2.5，化合物111(3)与化合物IV (4)的摩尔比为1:1~1.5。9.根据权利要求61任意一项所述的，其特征在于所述合成步骤在氮气保护下进行，反应温度O~70°C下进行，所用溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二 氯甲烷、已烷、乙腈中的至少一种。【文档编号】C07D498/18GK103664999SQ201310646549【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月6日 优先权日:2013年12月6日 【专利技术者】叶伟平, 徐俊烨, 肖诗华, 黄志宁, 吴鸿翔, 陈飞, 谢香兰 申请人:惠州市莱佛士制药技术有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替西罗莫司的手性合成方法，其特征在于包括如下步骤：（1）利用雷帕霉素合成替西罗莫司前体 (2)；其中，化合物I(1)为手性醇酯化合物或手性硫酯化合物，R1、R2各自独立为氢，支链的C1～C6烷基，C5～C7环烷基，苯基或环状硼酸酯结构，所述环状硼酸酯结构如式（II）所示  式（II）；R3为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或苯基；R*为支链的C1～C6烷基，C5～C7环烷基，苯基或取代环烷基；Y为氧或硫；催化剂为普通有机碱催化剂；（2）利用替西罗莫司前体 (2)水解为替西罗莫司； 。558564dest_path_image001.jpg,244760dest_path_image002.jpg,655013dest_path_image003.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：叶伟平，徐俊烨，肖诗华，黄志宁，吴鸿翔，陈飞，谢香兰，
申请(专利权)人：惠州市莱佛士制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44