使用甲氨蝶呤诱导免疫耐受性制造技术

本发明专利技术提供了通过使用甲氨蝶呤治疗在患者中降低不想要的免疫应答，诸如抗药物抗体(ADA)应答和其它T和/或B细胞介导的免疫应答的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用甲氨蝶呤诱导免疫耐受性对其它申请的交叉引用本申请要求2011年5月16日提交的美国临时申请N0.61/486，697的优先权，其公开内容通过提及完整收入本文。专利
本专利技术一般涉及免疫学，且更具体地，涉及甲氨蝶呤降低患者中不想要的免疫应答的用途。专利技术背景 目前，美国食品和药品管理局(FDA)已经批准超过130种蛋白质治疗剂用于临床使用(Leader 等，Nat Rev Drug Discov, 7(1): 21-39 (2008)) ? 这些治疗剂包括肽、重组人蛋白、蛋白质疫苗、自多种动物物种衍生的多克隆抗体制剂、和单克隆抗体。根据其与内源自身抗原的序列和构象同源性，糖基化状态、剂量水平、施用路径、局部化、和制造方法相关特征，治疗性蛋白质可能在患者中引发抗体应答(Schellekens, Nat Rev Drug Discov, I (6):457-62 (2002);Zinkernagel, Semin Immunol,12(3):163-71 (2000)，discussion257_344;Thorland等，Haemophilia, 5(2):101-5(1999);Goodeve, Blood Coagul Fibrinolysis, 14Suppll:S17-21 (2003))。这些应答(称为抗药物抗体(ADA)应答)有时会影响患者安全性和药物效力。在溶酶体贮积病症，即蓬佩(Pompe)病的情况中，在酶替换疗法(ERT)中会形成针对重组人酸性α-葡糖苷酶的ADA。在不表达可测量量的内源酶的患者中，持续的高抗体滴度水平与患者衰退(CRIM-蓬佩患者)相关联(Kishnani等，Mol GenetMetab., 99(I):26-33(2010);Hunley 等,Pediatrics, 114(4):e532_5(2004);Amalfitano等，Genet Med, 3 (2): 132-8 (2001))。已经在形成针对因子IX的ADA的血友病患者中观察到对药物安全性和效力的类似危害(Thorland等，Haemophilia, 5(2): 101-5 (1999) ; Ewenstein等，Blood, 89(3): 1115-6 (1997))。在罕见的情况中，ADA还会诱导自身免疫性疾病，如在重组人促红细胞生成素的情况中(Schellekens, Clin Ther, 24 (11): 1720-40 (2002), discussionl719;Locatelli 等，Perit Dial Int,27Suppl2:S303-7(2007))。不管治疗剂是非人衍生的、人源化的或甚至是完全人的，抗体治疗剂也会发生ADA应答。单克隆和多克隆抗体治疗剂两者的免疫原性会影响患者安全性和药物效力。针对治疗性单克隆抗体诸如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、利妥昔单抗(rituximab)和那他珠单抗(natalizumab)形成的抗体已经与治疗性抗体的降低的血清水平和效力联系起来(Bendtzen等,Arthritis Rheum, 54 (12): 3782-9 (2006);Schmidt 等,Clin Immunol,132(3):334-41(2009);Bartelds 等,Ann RheumDis, 66 (7): 921-6 (2007) ; Baert 等，N Engl J Med, 348 (7): 601-8 (2003) ; Tahir 等，Rheumatology (Oxford), 44 (4): 561-2 (2005) ;Maini 等,Arthritis Rheum, 41 (9): 1552-63 (1998))。变应性反应已经与抗英夫利昔单抗抗体联系起来(Baert等，N Engl JMed, 348(7):601-8 (2003))。已经在小百分比的用那他珠单抗治疗的复发-缓解性多发性硬化患者中观察到输注相关超敏感性反应(Phillips等，Neurology，67 (9):1717-8(2006))O阿仑单抗是另一种会在复发-缓解性多发性硬化患者中产生ADA的抗体治疗剂(Coles 等，N Engl J Med, 2008.359 (17): 1786-801 (2008))。阿仑单抗是一种与 CD52 (—种在免疫细胞上表达的细胞表面抗原)相互作用的淋巴细胞消减性单克隆抗体。阿仑单抗处于治疗复发-缓解性多发性硬化的晚期临床试验，并且还已经在类风湿性关节炎中评估。一组研究人员已经显示了在一项单剂增加研究中治疗的类风湿性关节炎患者中63%形成抗阿仑单抗抗体(Weinblatt 等,Arthritis Rheum, 1995.38 (11): 1589-94 (1995))。在所述研究中，阿仑单抗的效力表现为受到ADA的存在而改变(同上)。多克隆抗体治疗剂Thymoglobulin?也与较小患者子集中有害的ADA有关。已经在经Thymoglobulin?治疗的移植物接受者中观察到血清病、急性肾衰竭和心血管反应(Boothpur 等，Am J Kidney Dis.，55 (I): 141-3 (2009) ; Lundquist 等，Liver Transpl, 13 (5):647-50 (2007) ; Busani 等,Minerva Anestesiol, 72 (4): 243-8 (2006) ; Tanriover 等，Transplantation, 80 (2): 279-81 (2005) ; Buchler 等，Clin Transplant, 17 (6): 539-45 (2003))。研究已经尝试寻找使ADA的有害效应最小化的方式。已经对多种工具测试其诱导免疫耐受性及降低蛋白质疗法中的ADA的能力，包括例如非消减性抗CD4抗体(Cobbold等,Semin Immunol, 2(6):377-87(1990);Winsor-Hines 等,JImmunol, 173 (7):4715-23 (2004))、阿仑单抗的非细胞结合最小突变体(Gilliland等，J Immunol, 162(6):3663-71(1999) ; Somerfield 等,J Immunol., 185 (I): 763-8 (2010))、免疫抑制性疗法(Bennett 等,Blood, 106(10):3343-7(2005);Dickson 等，J Clin Invest,118(8):2868-76 (2008))、含有磷脂酰肌醇的结合因子VIII的脂质性颗粒(Peng等，AAPS.J.，12(3):473-81 (2010))、和重组酸性α -葡糖苷酶经由腺伴随病毒感染的肝特异性施用(Sun等，Am J HumanGenet, 81(5): 1042-9 (2007) ; Sun 等，Mol Therl8 (2): 353-60 (2009) ; Ziegler 等，Hum GeneTher, 19(6):609-21 (2008))。然而，仍然需要开发用于降低蛋白质疗法和其它本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在需要用治疗剂治疗的受试者中诱导免疫耐受性的方法，其包括在单个周期中对所述受试者施用有效量的甲氨蝶呤，由此在所述受试者中诱导针对所述治疗剂的免疫耐受性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.16 US 61/486,6971.一种在需要用治疗剂治疗的受试者中诱导免疫耐受性的方法，其包括在单个周期中对所述受试者施用有效量的甲氨蝶呤，由此在所述受试者中诱导针对所述治疗剂的免疫耐受性。2.一种在需要用治疗剂治疗的受试者中抑制针对蛋白质治疗剂的抗体应答的方法，其包括在单个周期中对所述受试者施用有效量的甲氨蝶呤，由此在所述受试者中抑制针对所述治疗剂的抗体应答。3.一种在需要用治疗剂治疗的受试者中减轻针对治疗剂的输注反应的方法，其包括对所述受试者施用有效量的甲氨蝶呤，由此在所述受试者中减轻针对蛋白质治疗剂的输注反应。4.一种在需要用治疗剂治疗的自身免疫受试者中降低继发性自身免疫的方法，其包括对所述受试者施用有效量的甲氨蝶呤，由此在所述受试者中降低继发性自身免疫。5.一种在需要用治疗剂治疗的受试者中提高治疗剂的效力的方法，其包括对所述受试者施用有效量的甲氨蝶呤，由此在所述受试者中提高所述蛋白质治疗剂的效力。6.一种在需要用治疗剂治疗的受试者中增加T细胞群体中T调节细胞百分比的方法，其包括对所述受试者施用有效量的甲氨蝶呤，由此增加所述受试者中的所述百分比。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述治疗剂是蛋白质治疗剂。8.一种在需要用抗体治疗剂治疗的受试者中增加B细胞群体中B调节细胞百分比的方法，其包括对所述受试者施用有效量的甲氨蝶呤，由此增加所述受试者中的所述百分比。9.权利要求3-8中任一项的方法，其中在单个周期中施用所述有效量的甲氨蝶呤。10.一种延长治疗剂在受试者中的药动学的方法，其包括在施用所述治疗剂之前或期间或之后以有效延长所述治疗剂的药动学的量对所述受试者施用甲氨蝶呤。11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述受试者是人。12.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述治疗剂是抗体治疗剂。13.权利要求12的方法，其中所述抗体治疗剂是单克隆抗体治疗剂。14.权利要求12或13中任一项的方法，其中所述抗体治疗剂是淋巴细胞消减剂。15.权利要求14的方法,其中所述抗体治疗剂是阿仑单抗(alemtuzumab)。16.权利要求15的方法，其中所述受试者是多发性硬化患者。17.权利要求12的方法，其中所述抗体治疗剂是多克隆抗体治疗剂。18.权利要求17的方法，其中所述抗体治疗剂是多克隆家兔抗胸腺细胞球蛋白抗体。19.权利要求18的方法，其中所述受试者是需要器官移植，具有再生障碍性贫血，和/或具有或有风险具有移植物抗宿主病的人患者。20.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述治疗剂是酶。21.权利要求21的方法，其中所述酶是人α-半乳糖苷酶A。22.权利要求22的方法，其中所述酶是人酸性α-葡糖苷酶。23.权利要求1-22中任一项的方法，其中所述有效量是0.lmg/kg至5mg/kg。24.权利要求1-22中任一项的方法，其中所述单个周期的甲氨蝶呤由甲氨蝶呤施用I天或甲氨蝶呤施用连续...

【专利技术属性】
技术研发人员：A乔瑟夫，S理查兹，M鲁泽克，R加曼，
申请(专利权)人：建新公司，
类型：
国别省市：