在高甘油三酯对象中治疗动脉粥样硬化的方法技术

本发明专利技术提供一种式I化合物：其用于治疗、改善及/或预防具有高甘油三酯水平的对象中与CETP活性有关之疾病及病状，例如动脉粥样硬化及血脂异常；其中R1、X1、R7、R5、C、L及p如本文中所定义。本发明专利技术另外提供用于治疗、改善及/或预防具有高甘油三酯水平的对象中与CETP活性有关之疾病及病状的药理学活性剂组合，所述疾病及病状例如是动脉粥样硬化及血脂异常。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景本专利技术涉及对具有高甘油三酯水平的对象使用胆固醇酯转移蛋白(cholesterylester transfer protein, CETP)抑制剂以提高某些血衆脂质(包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇)含量且降低其他血浆脂质(例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇)含量，并因此治疗受低HDL胆固醇含量和/或高LDL-胆固醇含量影响的疾病，例如动脉粥样硬化、血脂异常和心血管疾病的方法。动脉粥样硬化和其临床后果(即冠心病)为工业化国家中最主要的死亡原因。长期以来，一直认为循环脂蛋白概况与动脉粥样硬化和冠心病的风险相关。尽管LDL-C升高可能为血脂异常最公认的形式，但低HDL-C亦为已知的冠心病风险因素。脂蛋白含量的代谢控制为涉及到许多因子的复杂和动态过程。在众多因子中，人类的一个重要的代谢控制为胆固醇酯转移蛋白(CETP)。CETP为一种74KD糖肽，其由肝脏分泌且在促成血浆中脂质在各种脂蛋白之间转移方面发挥关键作用。CETP的主要功能为在包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒在内的脂蛋白粒子之间再分配胆固醇酯(cholesteryl ester, CE)和甘油三酯。参见Assmann, G等人,动脉粥样硬化中的HDL胆固醇和保护因子(HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis),Circulation, 109:1118-1114(2004)。CETP活性的最终结果为HDL胆固醇减少和LDL胆固醇增加。此对脂蛋白概况的作用是可促动脉粥样硬化形成，尤其对于脂质概况促使冠心病风险增加的对象而言。已进行了有关CETP活性自然变化对冠心病风险的影响的多项流行病学研究(参见Hirano，K.1.等人(2000)，抑制胆固醇酯转移蛋白的优势和弊端(Pros and Cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein), Curr.0pin.Lipidol.11(6), 589-596)。这些研究清楚地证实，血浆HDL-C浓度与CETP活性之间呈反相关(参见Inazu A.等人(2000),胆固醇酯转移蛋白和动脉粥样硬化(Cholesteryl estertransfer protein and atherosclerosis), Curr.0pin.Lipidol.11 (4), 389-396),由此提出如下假说，即以药理学方式抑制CETP脂质转移活性有益于提高人类HDL-C水平，同时降低其LDL水平。 安特普(anacetrapib 种由默克公司研发的CETP抑制剂)目前正处于治疗血脂异常和冠心病的第III期临床研发中。体外数据表明，安特普不能在获自甘油三酯水平升高的对象的血浆中保持其CETP抑制效力。换言之，安特普对具有高甘油三酯的患者的功效降低，而这些患者构成相当大部分的血脂异常对象。总体而言，31%成年美国人群的血浆甘油三酯浓度升高(≥150mg/dL) (Carroll MD.成年人血清脂类和脂蛋白的趋势(Trendsin serum lipids and lipoproteins of adults),1960-2002.Journal of the AmericanMedical Association2005; 294:1773-81)。分别有 16.2% 和 1.1% 成人存在高(≥ 200mg/dL)和极高(≥500mg/dL)的空腹甘油三酯水平。因此，明显需要用于治疗和预防高血浆甘油三酯患者的CETP活性相关性疾病和病状的改良疗法。迄今为止，默克公司尚未提供在根据血浆甘油三酯浓度分类的患者中安特普功效的任何信息。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种在具有高甘油三酯水平的对象中治疗、预防或改善动脉粥样硬化或血脂异常的方法，或增加HDL-C和/或降低LDL-C的方法，该方法包括给予该对象治疗有效量的下式I化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在具有高甘油三酯水平的对象中治疗、预防或改善动脉粥样硬化或血脂异常的方法，或者提高HDL?C和/或降低LDL?C的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的下式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：C为选自下组的核心结构：Y和Z独立地为CH或N；环A和B独立地为苯基或5元或6元杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代：C1?7烷基、C1?7烷氧基、卤基、卤基?C1?7烷基、卤基?C1?7烷氧基、氨基、C1?7烷基氨基、二?C1?7烷基氨基、C3?7环烷基和C3?7环烷氧基；D为C3?7环烷基、苯基、5元或6元杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地 经1至3个独立地选自下组的取代基取代：C1?7烷基、C1?7烷氧基、CN、NO2、C3?7环烷基?C1?7烷基、卤基、卤基?C1?7烷基、卤基?C1?7烷氧基、氨基、C1?7烷基氨基、二?C1?7烷基氨基、C3?7环烷基和C3?7环烷氧基；L为选自C1?7烷基(直链或分支链)的连接基团，或选自下组的连接基团：其限制条件为核心C与L不形成N?N键或N?O键；X1不存在，或为CR6，其中R6与R1形成以下环：R1为C(O)O?烷基、C(O)?烷基，或者5元或6元杂芳基，任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代：C1?7烷基；羟基?C1?7烷基；任选地经C1?7烷氧基、羟基、卤基或?S(O)2C1?4烷基取代的C1?7烷氧基；氨基；C1?7烷基氨基；二?C1?7烷基氨基；氨基?C1?7烷基；C1?7烷基氨基?C1?7烷基；二?C1?7烷基氨基?C1?7烷基；(羟基C1?7烷基)氨基；羟基?C1?7烷氧基；卤基；苯甲氧基；5元或6元杂环基；或者5元或6元杂芳基，其中各杂芳基和杂环基任选地经1至3个独立选自下组的取代基取代：氧代、C1?7烷基、C1?7烷酰基和羟基；R5在各情形下独立地为卤基、卤基?C1?7烷基、NO2或CN；p为0、1或2；n为0、1或2；R2、R3和R4独立地为H、C1?7烷基、卤基?C1?7烷基、C1?7烷氧基?C1?7烷基或C6?10芳基?C1?7烷基；R7为H或C1?7烷基；Ra为H、C1?7烷基或C3?7环烷基、C(O)?C1?7烷基、C(O)O?C1?7烷基；Rb、Rc和Rd独立地为H、C1?7烷基、C3?7环烷基、CN、卤基?C1?7烷基、C1?7烷氧基、卤基、卤基?C1?7烷氧基、C3?7环烷基氧基、苯基、5元或6元杂芳基环，或羟基；Rf为H、C1?7烷基或C3?7环烷基；Ak为C1?6直链或分支链烷基；Cy为C3?7环烷基。FDA0000454631220000011.jpg,FDA0000454631220000012.jpg,FDA0000454631220000021.jpg,FDA0000454631220000031.jpg,FDA0000454631220000032.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.08 US 61/505,584;2012.06.08 US 61/657,0611.一种在具有高甘油三酯水平的对象中治疗、预防或改善动脉粥样硬化或血脂异常的方法，或者提高HDL-C和/或降低LDL-C的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的下式I化合物或其药学上可接受的盐， 2.一种治疗动脉粥样硬化或血脂异常的方法，或者提高HDL-C和/或降低LDL-C的方法，其包括: 1.选择具有高甘油三酯水平的对象；和 2.向所述对象给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐， 3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，C为选自下组的核心结构: 4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式II: 5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式IIIA: 6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述连接基团L为CV6烷基或选自下组的连接基团 7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，L选自: 8.如权利要求4-7中任一项所述的方法，其特征在于，R1为任选地经Cy烷基取代的四唑。9.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式IV: 10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式IVA: 11.如权利要求9或10所述的方法，其特征在于，L选自: 12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，L选自: 13.如权利要求9-12中任一项所述的方法，其特征在于，R1为5元或6元杂芳基，其中该杂芳基任选地经I至3个选自下组的取代基取代:卤素、CV7烷基、羟基-Ch烷基、二 -CV7烷基氨基、CV7烷氧基、5元或6元杂环基或者5元或6元杂芳基，其中该杂环基和该杂芳基进一步任选地经I至3个选自Cm烷基、C1^7烷酰基或羟基的取代基取代。14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，R1为经N-吗啉基、咪唑基、吡唑基或四唑基取代的嘧啶，其中咪唑基、吡唑基和四唑基任选地经CV7烷基取代。15.如权利要求9-14中任一项所述的方法，其特征在于，R2和R3独立地为Cy烷基。16.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，该化合物具有式V: 17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，该化合物具有式VA: 18.如权利要求16或17所述的方法，其特征在于，L选自: 19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，L选自: 20.如权利要求16-19中任一项所述的方法，其特征在于，R3为烷基且R4为H。21.如权利要求16-20中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：荒井由江，M·E·布鲁索，J·顾，林朋子，三谷博信，茂木宗人，野野村和彦，山田健，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：
国别省市：