抗逆转录病毒的组合制造技术

抗逆转录病毒的组合。本发明专利技术公开包含利托那韦和地瑞那韦的药物组合物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
抗逆转录病毒的组合本申请是2008年12月24日提交的专利技术名称为“抗逆转录病毒的组合”的第200880125422.4号中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及新型抗逆转录病毒的组合，具体而言，涉及药学上稳定的组合物及其制造方法。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HIV)是病原性逆转录病毒且是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)以及相关病症的病原体(Barre-Sinossi, F.等人；1983，Science220:868-870;Gallo, R.等人，1984，Science224:500-503)。存在至少两种不同类型的 HIV-1(Barre-Sinossi,F.等人；1983，Science220:868-870;Gallo, R.等人，1984，Science224:500-503)和 HIV-2 (Clavel.F.等人，1986，Science223:343-346; Guyader, M.等人，1987，Nature326:662-669)。此外，大量遗传异质性存在于这些类型中的每一种的群体中。用HIV病毒感染人CD-4+T-淋巴细胞导致所述细胞类型的消耗并最终导致机会性感染、神经功能障碍、肿瘤生长和过早死亡。HIV是逆转录病毒慢病毒家族的成员(Teich, N.等人，1984; RNA TumorViruses, Weiss, R.等人，编辑，CSH出版社，第949-956页)。逆转录病毒是含有二倍体单链RNA基因组的小的有包膜病毒，并且通过由病毒编码的逆转录酶(RNA依赖性DNA聚合酶)所产生的DNA中间体进行复制(Varmus，H.，1988，Science240:1427-1439)。其它逆转录病毒包括例如致癌病毒诸如人T-细胞白血病病毒(HTLV-1、-11、_III)和猫白血病病毒。HIV病毒颗粒由病毒核心组成,病毒核心由名为p24和p 18的蛋白构成。病毒核心含有病毒RNA基因组和复制事件所需的那些酶。十四烷基化的gag蛋白形成环绕病毒核心的病毒外壳，病毒外壳又被来源于受感染的细胞膜的脂质膜包膜所环绕。HIV包膜表面糖蛋白以单个160kD前体蛋白的形式合成，所述蛋白在病毒出芽(bud)成两个糖蛋白gp41和gpl20期间由细胞蛋白酶裂解。gp41是跨膜蛋白，而gpl20是保持与gp41非共价连接的细胞外蛋白，可能为三聚或多聚形式(HammerwskjoId, M.和Rekosh, D., 1989, Biochem.Biophys.Acta989:269-280)。还对于治疗HIV感染的疫苗的发展给予关注。已显示HIV-1包膜蛋白(gpl60、gpl20、gp41)为存在于AIDS患者体内的抗HIV抗体的主要抗原(Barin等人，1985，Science228:1094-1096)。迄今为止，这些蛋白似乎是作为抗HIV发展的抗原的最有希望的候选者。为此，一些团体已开始将gpl60、gpl20和/或gp41的不同部分用作宿主免疫系统的免疫原性靶。参见例如Ivanoff，L.等人，美国专利第5，141，867号；Saith, G.等人，W092/22, 654; Schafferman, A., W091/09, 872; Formoso, C.等人，W090/07, 119。然而，距离获得这些候选疫苗的临床结果在时间上仍很遥远。美国专利第5，541，206号和EP0674513B1公开了利托那韦的合成。美国专利第5，541，206号公开了利托那韦用于抑制HIV感染的用途。美国专利第5，674，882号公开了利托那韦与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂组合用于抑制HIV感染的用途。美国专利6，037，157号和TO97/01349公开了利托那韦用于增强由细胞色素(cytpchrome)P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学的用途。美国专利第5，484，801号公开了用于口服给药的利托那韦的液体剂型。W095/07696公开了利托那韦的胶囊化的固体或半固体剂型。W09967254公开了地瑞那韦(darunavir)的合成及其可用于治疗HIV感染的方式。 W09967254公开了适于地瑞那韦的口服给药的剂型。US20070208009公开了用于治疗或预防HIV感染的包含替诺福韦、利托那韦和地瑞那韦的组合。还没有一种目前的AIDS治疗被证明在治疗和/或扭转该疾病中完全有效。另外，许多目前用于治疗AIDS的化合物会引起不良副作用，包括血小板数量减少、肾毒性和骨髓血细胞减少。某些药物，特别是某些HIV蛋白酶抑制剂被细胞色素P450单加氧酶代谢，导致不利的药代动力学并因此需要使用更频繁和更高的剂量，尽管将这些药物与抑制经由细胞色素P450单加氧酶的代谢的活性物质一起给药将改善这些药物的药代动力学(即:增加半衰期、增加达到峰值血浆浓度的时间、增加血液水平)。此外，考虑到大多数抗HIV疗法的高毒性及其低的有效性水平，联合治疗可能是成问题的。因此，需要对未曾接受治疗的患者和曾接受过治疗的患者有效且无毒的联合治疗。令人吃惊地，本专利技术的专利技术人发现了地瑞那韦和利托那韦与药学上可接受的赋形剂的选择性组合，并使用较简单的制备方法获得所期望的制剂。我们已经发现这两种活性物质在自身混合时显示出不相容性，因此需要配制稳定的剂型。专利技术目的本专利技术的目的是提供药物组合物，其包含可以同时地、分别地或顺序地给药的新型抗逆转录病毒的组合。本专利技术的另一个目的是提供药物组合物，其包含在曾接受过治疗的患者和未曾接受治疗的患者的范围内具有优良功效的新型抗逆转录病毒的组合。本专利技术的另一个目的是提供药物组合物,其包含高效地对抗野生型(wild type)和多重耐药HIV菌株的新型抗逆转录病毒的组合。本专利技术的另一个目的是提供容易制备的药用抗逆转录病毒的组合物。本专利技术的另一个目的是提供地瑞那韦和利托那韦的稳定的组合物。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供了药物组合，其包括:(i)蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐；(ii)细胞色素P450抑制剂或其药学上可接受的盐。所述蛋白酶抑制剂优选为地瑞那韦或其药学上可接受的盐。所述细胞色素P450抑制剂优选为利托那韦或其药学上可接受的盐。应理解，蛋白酶抑制剂(特别是地瑞那韦)可以作为游离碱或以其适当的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的对映体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的酯、药学上可接受的多晶型物或药学上可接受的前药的形式来提供。应理解，细胞色素P450抑制剂(特别是利托那韦)可以作为游离碱或以其适当的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的对映体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的酯、药学上可接受的多晶型物或药学上可接受的前药的形式来提供。根据本专利技术的另一个方面，提供了抗逆转录病毒的组合物，在单独的给药方案中，其包含一种或多种蛋白酶抑制剂和一种或多种细胞色素P450抑制剂，且任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据本专利技术的另一个方面，提供了制备抗逆转录病毒的组合物的方法，所述抗逆转录病毒的组合物包含一种或多种蛋白酶抑制剂和一种或多种细胞色素P450抑制剂。根据本专利技术的另一个方面，提供了用于治疗HIV/AIDS的药物组合，所述药本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包括固体剂型，所述固体剂型包含：(i)第一颗粒，其包含利托那韦或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物以及水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物；(ii)第二颗粒，其包含地瑞那韦或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。

【技术特征摘要】
2007.12.24 IN 2538/MUM/20071.药物组合物，其包括固体剂型，所述固体剂型包含: (i)第一颗粒，其包含利托那韦或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物以及水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物； (ii)第二颗粒，其包含地瑞那韦或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述剂型为包含所述第一颗粒和第二颗粒的胶囊剂或扁囊剂。3.药物组合物，其包括固体剂型，所述固体剂型包含: (i)第一片剂，其包含利托那韦或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物以及水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物； (ii)第二片剂，其包含地瑞那韦或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。4.权利要求3所述的药物组合物，其中所述第一片剂和第二片剂被封入胶囊剂或扁囊剂中。5.药物组合物，其包括固体剂型，所述固体剂型包含片剂，所述片剂包含利托那韦或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物；和地瑞那韦或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物；和水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物。6.权利要求5所述的药物组合物，其中所述片剂被封入胶囊剂或扁囊剂中。7.药物组合物，其包括固体剂型，所述固体剂型包含片剂，所述片剂包含第一层中的利托那韦或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物；和第二层中的地瑞那韦或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物；和水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物。8.权利要求7所述的药物组合物，其中所述片剂被封入胶囊剂或扁囊剂中。9.前述权利要求之一所述的药物组合物，其中所述利托那韦的溶剂化物为利托那韦水合物。10.前述权利要求之一所述的药物组合物，其中所述地瑞那韦的溶剂化物为地瑞那韦水合物。11.前述权利要求之一所述的药物组合物，其中所述利托那韦的重量与所述聚合物的重量的比例是1:1至1:6。12.前述权利要求之一所述的药物组合物，其进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂优选包括增塑剂。13.前述权利要求之一所述的药物组合物，其中所述地瑞那韦以300至SOOmg的量存在。14.权利要求1至12之一所述的药物组合物，其中所述地瑞那韦以小于300mg的量存在。15.前述权利要求之一所述的药物组合物，其中所述利托那韦以50至IOOmg的量存在。16.权利要求1至12之一所述的药物组合物，其中所述利托那韦以小于50mg的量存在。17.前述权利要求之一所述的药物组合物，其用于治疗HIV或AIDS。18.前述权利要求之一所述的药物组合物，其中包含所述利托那韦的片剂或颗粒可通过将所述利托那韦和所述聚合物一起热熔挤出而获得。19.药物组合物，其为片剂，并且包含(i)所述片剂的第一层中的利托那韦的酯或溶剂化物；和 (ii)所述片剂的第二层中的地瑞那韦的酯或溶剂化物。20.权利要求19所述的药物组合物，其中所述利托那韦的溶剂化物为利托那韦水合物。21.权利要求19所述的药物组合物，其中所述地瑞那韦的溶剂化物为地瑞那韦水合物。22.权利要求19、20或21所述的药物组合物，其进一步包含水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物。23.权利要求22所述的药物组合物，其中所述利托那韦的酯或溶剂化物或所述地瑞那韦的酯或溶剂化物的重量与所述聚合物的重量的比例是1:1至1:6。24.权利要求22所述的药物组合物，其中所述聚合物至少存在于包含所述利托那韦的酯或溶剂化物的层中。25.权利要求22所述的药物组合物，其中包含所述利托那韦的酯或溶剂化物的层可通过将所述利托那韦的酯或溶剂化物和所述聚合物一起...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·卢拉，G·马尔霍特拉，
申请(专利权)人：希普拉有限公司，
类型：发明
国别省市：