含药植入物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及含药植入物及其使用方法，特别地提供包含治疗性药物和含有聚乳酸(PLA)与任选的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2006年7月18日提交的，专利技术名称为“”的中国专利申请200680034307.7的分案申请。专利
本专利技术提供包含治疗性药物和含有聚乳酸(PLA)与任选的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。本专利技术还提供利用本专利技术的植入物来维持个体中的药物治疗水平，以基本上线性的速率释放治疗性药物，和治疗精神分裂症及其他疾病和病症的方法。专利技术背景药物不依从性(medication noncompliance)是精神分裂症复发的最大决定因素。因此，帮助患者在延长的时间段保留药物的治疗方法会实质地改善临床结果。目前进行抗精神分裂症药物(例如利培酮)给药的方法提供持续一个月或更短的剂量。因此，提供利培酮和其他药物的治疗水平的方法是本领域需要的。专利技术概沭本专利技术提供包含治疗性药物和含有聚乳酸(PLA)与任选的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。本专利技术还提供利用本专利技术的植入物来维持个体中的药物治疗水平，以基本上线性的速率释放治疗性药物，和治疗精神分裂症及其他疾病和病症的方法。在一个实施方案中，本专利技术提供可生物降解的植入物，其包含:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%-60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA:PGA摩尔比率为50:50至100:0。在另一实施方案中，本专利技术提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约I个月的方法，所述方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由包含下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，并且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约I个月。在另一实施方案中，本专利技术提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月的方法，所述方法包括:(I)向所述个体给药初始组的可生物降解的植入物，其中所述初始组的可生物降解的植入物由包含下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0 ;和⑵在接近所述初始组的可生物降解的植入物的峰释放点时向所述个体给药维持组的一个或多个可生物降解的植入物,其中所述维持组的可生物降解的植入物由另外的单独的可生物降解的植入物组成，所述另外的单独的可生物降解的植入物的PLA: PGA摩尔比率与所述初始组的可生物降解的植入物的单独的可生物降解的植入物相等。如果所述初始组的单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月。附图简沭图1:作为植入物的结果，灵长类中的氟哌啶醇水平的443天的纵向检查。图2:A)在兔手术过程中放入植入物。显示被拴系的植入物(白色箭头)。将切口扩大至能够拍照。B)兔中尸体剖检显示在两个止血钳之间的栓系位置的已降解的植入物(黑色箭头)。在取出植入物后未观察到纤维化。两幅图像中:比例尺=20mm。C)在DMS0_d6中的PLA和40%(w/w)氟哌啶醇混合物的1HNMR谱。插图:相应的氟哌啶醇和PLA化学结构。D) DMS0-d6中的兔样品，峰对应于在对照谱中看到的氟哌啶醇峰。E)氯仿中的兔样品，在0.9、1.2,3.9和4.5处的峰与PLA的降解产物(乳酸)一致。图3:来自兔中聚合物植入物的氟哌啶醇血清浓度。各组显示5只动物的平均值土SEM。A)多重聚合物系统。B)单一聚合物系统。各组数据以趋势线显示，以说明血清浓度随着时间的图形。图4:盘形和棒形植入物的累积体外浓度。各点表示盘或棒3次重复的平均值。图5:利培酮在生理水溶液中的稳定性。A)剩余利培酮量对时间。HPLC的y轴截距为10.42mg, UV分光光度法的y轴截距为10.23mg。类似地，HPLC的线性趋势线斜率为0.01，UV分光光度法的线性趋势线斜率为0.00。B)使用HPLC和UV分光光度法分析和比较了 A中阳性对照溶液的值，以及表面积对体积比率研究中的样品(图6B)。这些方法的相关系数为0.99(182个样品)，这显示UV分光光度法是体外溶液中的药物水平的精确测量法。图6:体外利培酮释放随着聚合物组成和SA:V比率而变化:A)聚合物组成-从包含50:50、65:35或75:25PLGA的20%载量植入物的累积体外利培酮释放。将数据表示为随着时间的累积总释放％。各点表示3个植入物的平均值土平均值的标准误差(SEM)。完全释放分别发生在约40、80和120天。B) SA对体积比率——具有较小半径，因此更大SA: V比率(圆形)的棒比具有较大半径的棒(三角形)显示更快的体外释放，这由在28至44天之间的更高的累积浓度证明。点表示来自4个棒的平均值土 SEM。用HPLC和UV分光光度法分析数据，它们产生相同的结果，如图5所示。图7:从包含85:15PLGA与10、20、30、40、50或60重量％载药量的植入物中的体外累积利培酮释放。A)体外溶液中的累积利培酮质量(平均值土SEM)。B)为了清楚，单独显示40%利培酮植入物的图形。包括相关系数为0.99的趋势线以说明该图形。C)将30、40、50和60%利培酮植入物的累积释放质量表示为总药物的百分比，以利于将释放图形作为载药量的函数进行比较。还描述了各类型植入物的平均值。这4种植入物各自的趋势线具有0.99的相关系数(R2)。省略10%和20%曲线以提高重叠线的可见度。D)为了提高清晰度，单独显示40%载药组。图8:利培酮植入物增加PPI但不增加惊跳。在植入后14天和21天，利培酮植入物增加PPI (P=0.052),而惊跳没有显著变化。图9:利培酮植入物增加P20并阻滞苯丙胺诱导的MO诱发电位的中断。A)利培酮植入物提高C57BL/6J小鼠中的P20振幅(p=0.03)并削弱MO (p=0.02)的苯丙胺减少。图10:不同药物作为时间的函数的释药量(标准化为总量)。尽管所有释放曲线均符合相似的S形，但在初始释放区域，恒定释放区的斜率(其中Af/At为常数)和完全释放的特征时间(f=l)方面的比率都非常不同。图11:使用拟合参数D和k将氟哌唳醇⑷和布洛芬(ibuprofene)⑶数据拟合到方程4所示的模型中:对于(A)，k为大约0.1 (I/天)，D为0.045。对于⑶，k为大约0.164(1/天)，D 为 0.05 1。图12:14天后药物在水中的最大溶解度(以mg/mL)与水进入聚合物/药物复合物的扩散系数D之间的关系，其计算自将图10的数据拟合到方程4。D与溶解度的5.3次幂成比例。图13:可生本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在与不依从的可能性有关的病症中改善药物依从性的可植入的长期递药系统，其包含：在可植入的棒形结构中的治疗性药物，其中所述棒形结构还包含聚合物，所述聚合物包含聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)，其中PLA:PGA摩尔比率为50:50至100:0，其中所述治疗性药物以所述植入物的质量的10%?60%的量存在，且所述聚合物以所述植入物的质量的40%?90%的量存在，并且其中所述治疗性药物是利培酮、9?OH?利培酮或它们的活性代谢物。

【技术特征摘要】
2005.07.18 US 11/183,232;2005.08.03 US 11/195,8451.一种用于在与不依从的可能性有关的病症中改善药物依从性的可植入的长期递药系统，其包含:在可植入的棒形结构中的治疗性药物，其中所述棒形结构还包含聚合物，所述聚合物包含聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，其中所述治疗性药物以所述植入物的质量的10%_60%的量存在，且所述聚合物以所述植入物的质量的40%-90%的量存在，并且其中所述治疗性药物是利培酮、9-OH-利培酮或它们的活性代谢物。2.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述棒形结构在整个递药期内是可除去的。3.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·西格尔，K·维尼，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：