大环化合物及其制备方法技术

本发明专利技术特别提供了用于治疗病毒感染或用作免疫抑制剂的式(I)化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环化合物及其制备方法前言本专利技术涉及萨菲菌素(sanglifehrin)类似物，其可用作亲环素抑制剂，例如在治疗通过病毒例如丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和人免疫缺陷病毒(HIV)的病毒感染中，和/或用作免疫抑制剂，例如用于预防移植排斥，以及用作抗炎剂，例如用于炎性障碍。本专利技术还提供了其在医疗中使用的方法，特别是用于治疗HCV或HIV感染，以及用作免疫抑制剂或抗炎剂，用于其中抑制线粒体通透性转运孔(mPTP)是有用的疾病，例如肌肉萎缩，或者在产生进一步在医疗上有用的化合物中用作中间体。专利技术背景丙型肝炎丙型肝炎病毒(HCV)是正链RNA病毒，并且感染是输血后肝炎的主要原因。HCV是最常见的慢性血液传染病，并且是美国肝病死亡的主要原因。世界卫生组织预测有超过1.7亿慢性HCV感染携带者，约为世界人口的3%。在未治疗的HCV感染患者中，约70%-85%发展成慢性HCV感染，从而具有发展成肝硬化和肝细胞癌的高风险性。在发达国家，50-76%的肝癌病例和三分之二的肝移植均是由于慢性HCV感染引起(Manns等人，2007)。除肝病外，慢性感染的患者还可能发展成其它慢性HCV相关的疾病，并且成为向他人的传染源。HCV感染引起非肝并发症，例如关节痛(关节疼痛)、皮疹以及内脏器官损伤(主要是肾)。HCV感染代表了一类重要的全球健康保健负担，并且当前没有用于丙型肝炎的疫苗(Strader等人，2004；Jacobson等人，2007；Manns等人，2007；Pawlotsky，2005；Zeuzem&Hermann，2002)。HCV的治疗现有的标准护理(SoC)是皮下注射PEG化的干扰素-α(pIFNα)和口服给药抗病毒药物利巴韦林24-48周。治疗成功的定义为持续的病毒学响应(SVR)，其定义为在治疗结束和6个月后血清中无HCVRNA。SoC的总体响应率主要取决于基因型和治疗前HCVRNA水平。患有基因型2和3的患者相比感染基因型1的患者更易对SoC响应(Melnikova，2008；Jacobson等人，2007)。大量HCV患者不能对SoC治疗产生充分响应，或者由于副作用不能耐受治疗，导致整个过程中频繁出现问题。SoC的总体临床SVR率仅为约50%(Melnikova，2008)。抗性的发展是治疗失败的另一潜在因素(Jacobson等人，2007)。SoC在某些不被视为治疗候选患者中是禁忌的，例如以往有显著抑郁或心脏病史的患者。通常导致治疗中断的SoC副作用包括流感样疾病、发烧、疲劳、血液学疾病、贫血、白细胞减少、血小板减少、脱发和抑郁(Manns等人，2007)。考虑到应用SoC长期治疗的副作用、抗性的出现以及总成功率的次最佳，HCV感染治疗亟需更有效和更安全的新治疗方式。新治疗的目的包括改善的功效、改善的毒性、改善的抗性、改善的生命质量和产生的患者顺应性的改善。HCV生命周期较短，因此在药物治疗期间产生药物抗性是很常见的。目前正在开发新的、特异性靶向丙型肝炎的抗病毒治疗(STAT-C)也称为直接作用的抗病毒(DAA)药物，其靶向病毒蛋白质例如病毒RNA聚合酶NS5B或病毒蛋白酶NS3(Jacobson等人，2007；Parfieniuk等人，2007)。此外，还正在开发靶向人蛋白质(例如亲环素)而非病毒靶标的新化合物，其可能预期使药物治疗过程中的抗性发生率降低(Manns等人，2007；Pockros，2008；PawlotskyJ-M，2005)。亲环素抑制剂亲环素(CyP)是一族细胞蛋白质，其显示促进蛋白质构象变化和折叠的肽基-脯氨酰基顺-反式异构酶活性。CyP涉及细胞过程，例如转录调节、免疫应答、蛋白质分泌和线粒体功能。人感染期间，HCV病毒在其生命周期内募集CyP。最初，认为CyP刺激促进RNA复制的HCV非结构蛋白质NS5BRNA聚合酶的RNA结合活性，尽管还存在若干假说，包括需要CyPPPIase活性。CyP的多种同种型，包括A和B，被认为与HCV的生命周期有关(Yang等人，2008；Appel等人，2006；Chatterji等人，2009；Gaither等人，2010)。在小鼠(Colgan等人，2000)和人T细胞(Braaten和Luban，2001)中产生敲除的能力表明CyPA对于细胞生长和生存而言是任选的。在细菌(Herrler等人，1994)、链孢霉属(Neurospora)(Tropschug等人，1989)和酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)(Dolinski等人，1997)中观察到CyPA同系物中断的类似结果，因此，抑制CyP代表了治疗HCV感染的新的和有吸引力的宿主靶点，以及对现有SoC或STAT-C/DAA药物的新的潜在添加，其目的是增加SVR，防止抗性出现并且降低治疗副作用。已知环孢菌素A(Inoue等人，2003)(“CsA”)及其结构密切相关的非免疫抑制临床类似物DEBIO-025(Paeshuyse等人，2006；Flisiak等人，2008)、NIM811(Mathy等人，2008)和SCY-635(Hopkins等人，2009)结合亲环素，并且作为亲环素抑制剂在HCV感染的治疗中显示了体外和临床的效果(Crabbe等人，2009；Flisiak等人，2008；Mathy等人，2008；Inoue等人，2007；Ishii等人，2006；Paeshuyse等人，2006)。虽然早期关于CsA的抗性研究显示HCVNS5BRNA聚合酶中的突变，并且表明仅亲环素B与HCV复制过程有关(Robida等人，2007)，最近的研究表明亲环素A在HCV复制中是必要作用(Chatterji等人，2009；Yang等人，2008)。考虑到NS5A病毒蛋白质中的突变同样与CsA抗性相关，并且NS5A与CyPA和CypB都相互作用以产生特异性的肽基-脯氨酰基顺/反式异构酶(PPIase)活性，进一步表明了这两种亲环素在病毒生命周期中的作用(Hanoulle等人，2009)。环孢菌素类似物的抗HCV作用独立于依赖于钙神经素的免疫抑制性质。这表明CyP结合是HCV活性所必需的，而不需要钙神经素结合。临床上最新的用于治疗HCV的亲环素抑制剂DEBIO-025在体外和体内显示了对抗四种最流行的HCV基因型(基因型1、2、3和4)的效力。抗性研究显示，导致DEBIO-025抗性的突变不同于聚合酶和蛋白酶抑制剂所报道的突变，并且没有与STAT-C/DAA抗性病毒复制子的交叉抗性。更重要的是，DEBIO-025还预防导致对蛋白酶和聚合酶抑制剂产生抗性的逃逸突变的形成(Crabbe等人，2009)。然而，基于CsA的亲环素抑制剂在临床开发上具有许多问题，这些问题被认为与其共有的结构类型相关，包括：某些能引起治疗戒断和限制临床剂量水平的不良事件；能引起可变功效的可变药代动力学性质；以及能引起给药问题的药物-药物相互作用的风险增加。接受DEBIO-025的患者最常发生的不良事件(AE)包括黄疸、腹痛、呕吐、疲劳和发热。临床上最重要的AE是高胆红素血症和血小板计数减少(血小板减少)。Peg-IFN可以引起显著的血小板减少，并且与DEBIO本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物：其中：部分X1表示?OR1、?NR1R2或R3；R1、R2和R3独立地表示烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烷基、链烯基环烯基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、链烯基芳基或链烯基杂芳基，任何所述基团可以任选被单环芳基或单环杂芳基取代；并且其中不是芳基或杂芳基的部分的R1、R2和R3中的一个或多个碳原子任选被选自O、N和S(O)p的杂原子代替，其中p表示0、1或2并且其中R1、R2和R3中的一个或多个碳原子任选被羰基代替；或者R1和R2连接以使NR1R2表示含有特别的氮原子的饱和或不饱和的杂环并且其中所述环的一个或多个碳原子任选被选自O、N和S(O)p的其它杂原子代替，其中p表示0、1或2并且其中所述环的一个或多个碳原子任选被羰基代替并且所述杂环可以任选稠合至芳基或杂芳基环；并且其中R1、R2和R3基团的一个或多个碳原子可以任选被一个或多个卤素原子取代；或者R1和/或R2表示氢；R9表示H或OH；n表示单键或双键，除了当n表示双键时，R9表示H；R4、R5、R6、R7和R8独立地表示H、F、Cl、Br、链烯基或烷基，其中所述烷基的一个或多个碳原子任选被选自O、N和S(O)p的杂原子代替，其中p表示0、1或2并且其中所述烷基的一个或多个碳原子任选被羰基代替并且所述烷基可以任选被一个或多个卤素原子取代；X2、X3、X4、X5和X6独立地表示C或N，并且在任何这些基团表示N的情况下，所连接的取代基不存在；条件是当R4、R6、R7和R8均表示H并且X2、X3、X4、X5和X6均表示C时，则R5不能表示OH、?O烷基或?O(CO)烷基；包括其任何互变异构体；并且包括其甲醇加合物，其中通过C?53酮和C?15羟基以及甲醇的结合形成缩酮；或其可药用盐。FDA0000424919430000011.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.29 GB 1105293.3;2011.08.08 GB 1113629.8;21.选自下式的化合物或其可药用盐2.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗HCV或HIV感染的药物中的用途。3.包含根据权利要求1的化合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。4.包含根据权利要求1的化合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物，其还包含第二种或后续的活性成分。5.用于制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括将式V化合物与式VI化合物反应，其中每个R11独立地为C1-4烷基或苄基；其中X1是-N(CH3)-O-CH3，X2、X3、X4、X5和X6是C，R4、R6和R8是H，R5是OH，R7是F，n是单键并且R9是OH；或者其中X1是-N(CH3)-O-CH3，X2、X3、X4、X5和X6是C，R4、R6和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·J·摩斯，M·A·格雷戈里，B·威尔金森，
申请(专利权)人：纽洛维弗制药有限公司，
类型：
国别省市：