蛋白内稳态调节剂制造技术

本发明专利技术涉及具有式（Ia-Ie）、（II）、（IIIa-IIId）、（IVa-IVc）、（Va-Vb）、（Via-Vie）、（VII）、（ViIIa-VIIIc）和（IX）的化合物，其药学可接受的盐、前药和溶剂化物，其任何一个的组合物，以及用于治疗蛋白质内稳态功能失调相关病状的方法，其包括有效量的这些化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白内稳态调节剂相关申请本申请要求2011年5月12日提交的美国临时申请号61/485,421的权益。上述申请的完整教导通过引用并入本文。专利技术背景细胞正常利用通路的传感器和网络维持蛋白合成、折叠、运输、聚集和降解之间的平衡，称为蛋白体内稳态[Sitia 等人，Nature426:891-894,2003 ;Ron 等人,Nat Rev MolCell Biol8:519_529，2007]。蛋白体内稳态或蛋白内稳态的细胞维持指控制构成蛋白组的个体蛋白的构象、结合相互作用、定位和集中。通过折叠多肽链和大分子细胞组分(包括多类别伴侣分子和折叠酶)之间的相互作用而完成体内蛋白折叠，其最小化聚集[Wiseman等人，Celll31:809-821，2007]。给定蛋白在某些细胞类型中是否折叠取决于伴侣分子的分布、集中和亚细胞定位、折叠酶、代谢物等[Wiseman等人]。人类功能缺失疾病通常是正常蛋白体内稳态破坏的结果，通常由给定蛋白中损害其细胞折叠的、导致有效降解的突变引起[Cohen等人，Nature426:905-909，2003]。人类功能增益疾病同样常常是导致蛋白降解的蛋白内稳态破坏的结果[Balch等人(2008)，Science319:916-919]。蛋白内稳态功能失调已经牵涉多种疾病，包括例如神经变性疾病、代谢疾病、炎性疾病和癌症。现有技术需要治疗蛋白内稳态功能失调相关病状的化合物和药物组合物。专利技术概述本专利技术涉及具有式(Ia-1e)、(II)、(IIIa-1IId)、(IVa-1Vc)、(Va-Vb)、(VIa-VIe)、(VII)、(VIIIa-VIIIC)和(IX)的化合物，其药学可接受的盐、前药和溶剂化物，其任何一个的组合物，以及用于治疗罹患蛋白质内稳态功能失调相关病状的患者的方法，包括施用所述有效量的本专利技术化合物，以 及用于治疗癌症或肿瘤的方法，包括施用所述有效量的本专利技术化合物。在一个实施方案中，本专利技术涉及具有式(Ia)的化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式（Ia）的化合物：或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：环W是5元杂芳基或5元杂环，其中所述5元杂芳基的每个环碳原子经1个Rd取代并且其中所述5元杂芳基存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代，并且其中所述5元杂环的每个环碳原子经1或2个Rd取代并且所述5元杂环存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代；A1是S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1?C10烷基、任选取代的C2?C10烯基、任选取代的C2?C10炔基、任选取代的C3?C12环烷基或任选取代的C3?C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3?C12环烷基、任选取代的C4?C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；每个Ra独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1?C10烷基、任选取代的C2?C10烯基、任选取代的C2?C10炔基、任选取代的C3?C12 环烷基、任选取代的C3?C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1?C10烷基、任选取代的C2?C10烯基、任选取代的C2?C10炔基、任选取代的C3?C12环烷基、任选取代的C3?C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，两个相邻的Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3?C12环烷基、任选取代的C3?C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，相邻的Rd和A1可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3?C12环烷基、任选取代的C3?C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；R3和R4各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1?C10烷基、任选取代的C2?C10烯基、任选取代的C2?C10炔基、任选取代的C3?C12环烷基、任选取代的C3?C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；R3和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C（O）、C3?C8环烷基、C3?C8环烯基或3至8元杂环；或者可选地，R3和Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5?C12环烷基、C5?C12环烯基、5至12元杂环、C5?C12芳基和5?12元杂芳基，每一个经R4和Y取代，并且任选地进一步取代；Y选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1?C10烷基、任选取代的C2?C10烯基、任选取代的C2?C10炔基、任选取代的C3?C12环烷基、任选取代的C3?C12环烯基、任选取代的芳基、卤代、ORc、SRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc、（C=NRc）Rc、任选取代的杂环和任选取代的杂芳基，其中所述杂环与键合至R3和R4的碳原子C连接；或者可选地，R3或R4可以与Y一起形成C3?C12环烷基、C3?C12环烯基、3至12元杂环、芳基或杂芳基，每一个任选地经取代；每个Rc独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1?C10烷基、任选取代的C2?C10烯基、任选取代的C2?C10炔基、任选取代的C3?C12环烷基、任选取代的C3?C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.12 US 61/485,4211.一种具有式(Ia)的化合物: 2.如权利要求1所述的化合物，其中环W是杂芳基。3.如权利要求2所述的化合物，其中环W是含有一个或多个环氮原子的杂芳基。4.如权利要求1所述的化合物，其中环W是噻吩基。5.如权利要求1所述的化合物，其中环W是呋喃基。6.如权利要求1所述的化合物，其中环W选自由以下组成的组:7.如权利要求1所述的化合物，其中Y选自由以下组成的组:任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、0R。、SR。和C (O) NR#。，其中所述杂环和杂芳基与键合至R3和R4的碳原子C连接。8.如权利要求1所述的化合物，其中环W在相邻的碳原子经至少2个Rd基团取代，并且其中所述2个Rd基团一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团:任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。9.如权利要求1所述的化合物，其中R3和Rd基团一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团=C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、3至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基，每一个经R4和Y取代并且任选地经进一步取代。10.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib): 11.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic): 12.如权利要求1所述的化合物，其中A1和相邻的Rd—起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团:任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。13.如权利要求1至3和8至12任一项所述的化合物，其中环W是吡咯基。14.如权利要求13所述的化合物，其中A1和相邻的Rd基团一起形成稠合多环基团。15.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物选自以下: 16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Id): 17.如权利要求16所述的化合物，其中每个Rd独立选自由以下组成的组:Η和任选取代的C1-Cltl烷基。18.如权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ie): 19.如权利要求18所述的化合物，其中Y选自由以下组成的组:任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、OR。和 SR。。20.如权利要求1至14和16至19任一项所述的化合物，其中A1是任选取代的苯基。21.如权利要求18所述的化合物，其中所述化合物选自以下: 22.如权利要求1所述的化合物，其中环W是含有I或2个氮环原子的5元杂芳基。23.如权利要求22所述的化合物，其中环W经两个相邻的Rd基团取代，并且其中所述相邻的Rd基团一起形成任选取代的稠合苯基。24.一种具有式(II)的化合物: 25.—种具有式(IIIa)的化合物: 26.如权利要求25所述的化合物，其中R7和R8各自独立选自由以下组成的组:任选取代的C1-Cl0烷基、任选取代的C2-Cl0烯基、任选取代的C2-Cl0炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc, SRc, NRcRc 、 C (0)0Rc、N02、CN、C (O) Rc, C (O)C (O)Rc, C (O) NRcRc 、 NRcC (O) Rc、NRcS(0)nRc、N (Rc) (C00Rc),NRcC (O)C (O) Rc、NRcC (O) NRCRC、 NRcS (0) nNRcRc、 NRcS (0)nRc、S(0)nRc、S (O)nNRcI、OC (0) OR。和(C=NRcJRc ;可选地，&和R8可以与它们连接的碳原子一起形成C (O)X3-C8环烷基、C3-C8环烯基或3至8元杂环；或者可选地，R7和Rd可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团=C5-C12环烷基X5-C12环烯基、5至12元杂环X5-C12芳基和5至12元杂芳基，每一个经R8和Z2取代，并且任选地经进一步取代；或者进一步可选地，R7或R8可以与Z2 —起形成C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环、芳基和杂芳基，每一个任选地经取代。27.如权利要求26所述的化合物，其中R7和R8各自独立选自由以下组成的组:任选取代的C1-C4烷基和卤代；或者R7和R8与它们连接的原子一起形成任选取代的C3-C6环烷基。28.如权利要求25所述的化合物，其中R7和R8之一是氢，并且另一个选自由以下组成的组:取代的C1烷基、任选取代的C2-Cltl烷基、任选取代的C2-Cltl烯基、任选取代的C2-Cw炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、OR。、SR。、NRcI^C (O) ORc, NO2, CN, C (O) Rc, C (O)C (O) Rc,C (O) NRcRc > NRcC (O) Rc、NRcS (0)nRc、N (Rc) (C00Rc),NRcC (O)C (O) Rc > NRcC (O) NRcRc、NRcS (O)nNRcRc'NRcS (0)nRc、S (0)nRc、S (O)nNRcRc'OC (O)ORc ^P(C=NRc)Rc029.如权利要求27所述的化合物，其中R7和R8各自独立选自由以下组成的组:任选取代的甲基和氟代；或&和&与它们连接的原子一起形成任选取代的环戊基或任选取代的环己基。30.如权利要求25所述的化合物，其中环W是5元含氮杂芳基或5元含氮杂环。31.如权利要求25所述的化合物，其中环W是噻吩基或呋喃基。32.如权利要求25所述的化合物，其中R7和R8与它们连接的碳原子一起形成C(O)。33.如权利要求25所述的化合物，其中环W选自由以下组成的组: 34.如权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIb): 35.如权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIc): 36.如权利要求25所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组: 37.—种具有式(IVa)的化合物: 38.如权利要求37所述的化合物，其中环W是5元含氮杂芳基或5元含氮杂环。39.如权利要求37所述的化合物，其中环W是噻吩基。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·弗利，B·泰特，M·卡伦，
申请(专利权)人：普罗蒂斯特斯治疗公司，
类型：
国别省市：