用于抑制化疗引起的副作用的药物治疗以及相关药物组合物、诊断试剂、筛选技术和试剂盒制造技术

本发明专利技术提供了治疗方法，其包括通过向接受可能诱导CIAE的抗癌活性成分治疗的患者联合施用药学有效量的NCS-1-保护性组合物来降低所述诱导CIAE的抗癌活性成分在患者中的治疗诱导的不良反应(TIAE)，包括化疗诱导的不良反应(CIAE)，诸如化疗诱导的外周神经病变(CIPN)和/或化疗诱导的心血管不良反应(CICAE)。还提供了相关的药物组合物、诊断剂和筛选技术。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制化疗引起的副作用的药物治疗以及相关药物组合物、诊断试剂、筛选技术和试剂盒相关申请和政府支持本申请要求2011年4月27日提交的题为“Drug therapy to preventchemotherapy-1nduced polyneuropathy(Repositioning of Li Salt and otheragents to treat bipolar disorders)” 的美国临时申请系列号 61/479,431 及2011 年 4 月 27 日提交的题为 “Drug therapy to prevent chemotherapy-1nducedpolyneuropathy (Repositioning of AV-411 (ibudilast) ” 的美国临时申请系列号61/479,471的优先权，它们的全部公开内容据此以引用的方式完整地并入。本文所描述的本专利技术部分受美国国防部基金号W81XWH-10-1-0033资助。因此，美国联邦政府享有本专利技术的一定权利。
本专利技术涉及医疗方法，其包括通过向有需要的病人联合施用药学上有效剂量的NCS-1-保护性组合物来降低治疗引起的副作用(TIAE)包括化疗引起的副作用其一般包括钙信号传导失调、尤其包括神经病变/外周神经病变(CIN/CIPN)和心血管副作用例如心律不齐/心功能失常(CICAE)及相关症状、包括中枢神经系统副作用例如认知影响(尤其是认知功能减退)和由髓鞘退化引起的副作用。另外还提供了相关的药物组合物、诊断试剂、筛选技术及药物发现与选择。专利技术背景包括外周神经病变和心血管副作用等在内的化疗引起的不良反应(CIAE)是影响许多经受化疗的癌症患者的让人痛苦且常常不可逆转的副作用。CIAE干扰患者的日常生活并且损害生活质量。更重要地，因为这些不良反应可导致减低化疗剂量及中断治疗，所以CIAE引起关注。造成CIAE的细胞机制尚不清楚，而且没有可用于预防或处理CIAE的标准治疗，所述CIAE包括化疗诱导的钙信号传导失调、神经病变/外周神经病变(CIN/CIPN)以及化疗诱导的心血管不良反应(CICAE)等等副作用。例如， 紫杉醇(paclitaxel，Taxol? )是用于治疗乳腺癌和卵巢癌的最有效药物。紫杉醇治疗的一种主要副作用是外周神经病变。大约30%的经紫杉醇治疗的妇女会受到不可逆转的CIPN影响并且遭受不适和疼痛。迄今为止，阐明紫杉醇及包括长春新碱在内的数种其他常用抗癌药物导致包括CIN/CIPN和/或CICAE在内的CIAE的细胞机制已证明很困难，而且许多紫杉醇(Taxol?)治疗的患者因不能耐受CIAE而面临着中断潜在延长生命的治疗的风险。已证明用紫杉醇治疗的患者会出现与钙信号传导失调相关的心律不齐和心功能障碍(化疗引起的心血管不良反应或CICAE)。参见，例如，Yeh,等人，Cardiovascularcomplications of cancer therapy:1ncidence,pathogenesis，diagnosis,andmanagement.Journal of the American College of Cardiology53，2231-2247(2009)，及 Zhang,等人，Paclitaxel accelerates spontaneous calcium oscillations incardiomyocytes by interacting with NCS-1and the InsP3R.Journal of molecular andcellular cardiology49, 829-835 (2010)。从用紫杉醇处理的小鼠分离的心肌细胞表现出自发性钙振荡频率的增加。心肌细胞的这些变化是由于NCS-1与InsP3R31的相互作用增强所致。因而，需要在不改变治疗癌症的能力的情况下预防包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE在内的不希望的CIAE相关的化疗副作用的策略。需要减轻经受一种或多种抗癌药物诸如紫杉醇(Taxol?)治疗的患者经常遭受的外周神经病变的治疗方法。专利技术概述 到目前为止，还没有证据表明已批准的药物能用于预防CIAE，所述CIAE包括以下的至少一者或多者:钙信号传导失调(CSD)、CIN/CIPN和/或CICAE以及其它副作用(诸如认知功能减退/认知功能损伤的有关中枢神经系统的不良反应及由髓鞘退化引起的副作用)。由于我们对某些类别的化疗的脱靶毒性的独特理解，我们已发现如何通过联合施用某些神经保护性组合物和抗癌药物来缓解和/或预防CIAE，所述CIAE包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE以及其它不良反应(包括中枢神经系统不良反应，诸如认知影响(尤其包括认知功能减退)和由髓磷脂降解引起的副作用)。本文所描述的新型治疗方案和药物组合物保护细胞免受不必要的损害并且维持确认的化疗药物的抗癌功效。值得注意地，改善和/或预防与许多批准的抗癌治疗相关联的CIAE (包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE以及其它副作用(诸如认知功能减退/认知功能衰退的中枢神经系统不良反应以及由髓鞘退化引起的不良反应))既延长癌症患者的生命并提高癌症患者的生活质量，又产生显著的近期临床益处例如肿瘤体积缩小。在本专利技术的一方面，我们已发现神经元钙感受器I(NCS-1)是常用于治疗常见肿瘤的三类药物:紫杉烷、长春花生物碱类和放射增敏剂的新型结合蛋白。这些化疗药物类别中的两类，紫杉烷和长春花生物碱通过靶向微管组装来遏制细胞分裂。明显地，尽管这些药物的作用机制不同，但是它们都在经由独立于微管的机制结合至NCS-1后启动导致CIAE的级联，所述CIAE包括钙信号传导失调、CIPN和/或CICAE以及其它副作用(诸如认知功能减退/认知功能衰退的中枢神经系统副作用及由髓鞘降解引起的不良反应)。利用NCS-1的晶体结构，我们已为以结构为导向研发在不结合至NCS-1的情况下靶向微管组装并将CIAE减至最低的紫杉烷和长春花生物碱类似物奠定基础，所述CIAE包括钙信号传导失调、CIN/CIPN和/或CICAE以及其它副作用(诸如认知功能减退/认知功能衰退的中枢神经系统不良反应及由髓鞘降解引起的不良反应)。更具体地说，我们已注意到使用化疗药物时Ca2+信号增强，其导致神经元的超激活及致使神经元发生病理变化(钙信号传导失调)的酶的激活。我们先前的研究显示了紫杉醇、NCS-1和1，4，5-三磷酸肌醇受体(InsP3R)之间的功能相互作用。Ehrlich, et al，Paclitaxel induces calcium oscillations via an inositoll, 4，5—trisphosphatereceptor and neuronal calcium sensor1-dependent mechanism, Proc Natl Acad Sci US A.2006November28;103(48): 18356-18361。我们还发现加入紫杉醇激活的钙蛋白酶会导致NCS-1降解。在初步研究中，我们能够通过抑制钙蛋白酶预防NCS-1降解。在这种背本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗方法，其包括通过向所述受试者联合施用药学有效量的NCS?1?保护性组合物来抑制或预防用可能诱导CIAE的抗癌活性成分治疗的患者中的化疗诱导的不良反应(CIAE)的发作，或者改善用可能诱导CIAE的抗癌活性成分治疗的患者中的化疗诱导的不良反应(CIAE)的一个或多个症状，其中所述化疗诱导的不良反应包括钙信号传导失调、神经病变、外周神经病变、心律失常、心脏功能障碍、心血管钙信号传导增强和/或减弱及自发性钙振荡增强、认知功能减退/认知功能衰退的中枢神经系统影响以及由髓鞘退化引起的不良反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.27 US 61/479,431;2011.04.27 US 61/479,4711.一种治疗方法，其包括通过向所述受试者联合施用药学有效量的NCS-1-保护性组合物来抑制或预防用可能诱导CIAE的抗癌活性成分治疗的患者中的化疗诱导的不良反应(CIAE)的发作，或者改善用可能诱导CIAE的抗癌活性成分治疗的患者中的化疗诱导的不良反应(CIAE)的一个或多个症状，其中所述化疗诱导的不良反应包括钙信号传导失调、神经病变、外周神经病变、心律失常、心脏功能障碍、心血管钙信号传导增强和/或减弱及自发性钙振荡增强、认知功能减退/认知功能衰退的中枢神经系统影响以及由髓鞘退化引起的不良反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述诱导CIAE的抗癌活性成分选自由以下组成的组:紫杉烷、长春花生物碱、放射增敏剂或其混合物，并且所述NCS-1-保护性组合物选自由以下组成的组:AV411 (异丁司特)、AV411 (异丁司特)类似物、锂盐、丙戊酸、氯丙嗪、钙蛋白酶抑制剂及其混合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中: (a)所述紫杉烷选自由以下组成的组:紫杉醇(Taxol?)、多西他赛(Taxoterel?)、IDN5390.GRN1005 及其混合物； (b)所述长春花生物碱选自由以下组成的组:长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其混合物； (c)所述放射增敏剂选自由以下组成的组:尼莫拉唑、甲硝唑、米索硝唑及其混合物；并且 (d)所述钙蛋白酶抑制剂选自由以下组成的组:钙蛋白酶抑素、AK275、钙蛋白酶抑制剂1、钙蛋白酶抑制剂I1、钙蛋白酶抑制剂II1、钙蛋白酶抑制剂IV、钙蛋白酶抑制剂V、钙蛋白酶抑制剂XI和钙蛋白酶抑制剂XII。`4.根据权利要求1所述的方法，其中向所述患者联合施用多于一种类型的NCS-1-保护性组合物。5.根据权利要求1所述的方法，其中向所述患者联合施用多于一种类型的诱导CIAE的抗癌活性成分和NCS-1-保护性组合物。6.根据权利要求1、2、3、4，或5所述的方法，其中在所述诱导CIAE的抗癌活性成分施用之前约一个半小时至约八小时向所述患者施用所述NCS-1-保护性组合物。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述CIAE诱导抗癌活性成分选自由以下组成的组:紫杉醇(Taxol?)、多西他赛(Taxoterel?)、长春新碱、甲硝唑及其混合物，并且所述NCS-1-保护性组合物选自由以下组成的组:钙蛋白酶抑制剂、AV411 (异丁司特)、锂盐、丙戊酸、钙蛋白酶抑素和氯丙嗪。8.根据权利要求7所述的方法，其中在所述诱导CIAE的抗癌活性成分施用之前约一小时至约四小时向所述患者施用所述NCS-1-保护性组合物。9.根据权利要求8所述的方法，其中在所述诱导CIAE的抗癌活性成分施用之前约一小时向所述受试者施用所述NCS-1-保护性组合物。10.一种治疗罹患癌症并且需要施用诱导CIAE的抗癌活性成分进行治疗的患者的方法，所述方法包括通过在施用所述诱导CIAE的抗癌活性成分之前约一小时至约四小时向所述患者施用NCS-1-保护性组合物来提高所述患者对所述诱导CIAE的抗癌活性成分的耐受性。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述CIAE诱导抗癌活性成分选自由以下组成的组:紫杉烷、长春花生物碱、放射增敏剂及其混合物，并且所述NCS-1-保护性组合物选自由以下组成的组:AV411 (异丁司特)、AV411 (异丁司特)类似物、锂盐、丙戊酸、氯丙嗪、钙蛋白酶抑制剂及其混合物。12.根据权利要求11所述的方法，其中: (a)所述紫杉烷选自由以下组成的组:紫杉醇(Taxol?)、多西他赛(Taxoterel?)、IDN5390.GRN1005 及其混合物； (b)所述长春花生物碱选自由以下组成的组:长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其混合物； (c)所述放射增敏剂选自由以下组成的组:尼莫拉唑、甲硝唑、米索硝唑及其混合物；并且 (d)所述钙蛋白酶抑制剂选自由以下组成的组:钙蛋白酶抑素、AK275、钙蛋白酶抑制剂1、钙蛋白酶抑制剂I1、钙蛋白酶抑制剂II1、钙蛋白酶抑制剂IV、钙蛋白酶抑制剂V、钙蛋白酶抑制剂XI和钙蛋白酶抑制剂XII。13.根据权利要求10所述的方法，其中向所述受试者共施用多于一种类型的NCS-1-保护性组合物。14.根据权利要求10所述的方法，其中共施用多于一种类型的CIAE诱导抗癌活性成分和NCS-1-保护性组合物。15.根据权利要求10、11、12、13，或14所述的方法，其中在所述CIAE诱导抗癌活性成分施用之前约一小时至约四小时向所述受试者共施用所述NCS-1-保护性组合物。16.根据权利要求10所述的方法，其中所述CIAE诱导抗癌活性成分选自由以下组成的组:紫杉醇(Taxol?)、多西他赛(Taxoterel?)、长春新碱、甲硝唑及其混合物，并且所述NCS-1-保护性组合物选自由以下组成的组:钙蛋白酶抑制剂、AV411 (异丁司特)、锂盐、丙戊酸、氯丙嗪及其混合物。17.根据权利要求16所述的方法，其中在所述CIAE诱导抗癌活性成分施用之前约一小时向所述受试者施用所述NCS-1-保护性组合物。18.一种治疗罹患与肿瘤表达相关的癌症并且需要施用至少一种诱导CIAE的抗癌活性成分进行治疗的患者的方法，所述方法包括通过在所述的一种(多种)能诱导CIAE的抗癌活性成分施用之前约一小时至约四小时向所述患者联合施用NCS-1-保护性组合物来使所述受试者中的 肿瘤体积缩减达到大于通过诱导CIAE抗癌活性成分治疗实现的肿瘤体积缩减的程度。19.根据权利要求18所述的方法，其中通过共施用所述NCS-1-保护性组合物使得当与在相当的治疗期内在CIAE诱导抗癌活性成分单药治疗中观察到的肿瘤体积相比较时肿瘤体积缩减至少约20%,或19%,或18%,或17%,或16%,或15%,或14%,或13%,或12%,或11%，或10%,或 9%,或 8%,或 7%,或 6%,或 5%,或 4%,或 3%,或 2%,或 1%，或 0.5%,或 0.1%，或 0.05%,或 0.01%。20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述CIAE诱导抗癌活性成分选自由以下组成的组:紫杉烷、钼化合物、长春花生物碱、沙利度胺、硼替佐米(Velcade?)和来那度胺，并且所述NCS-1-保护性组合物选自由以下组成的组:AV411 (异丁司特)、AV411 (异丁司特)类似物、锂盐、丙戊酸、氯丙嗪、钙蛋白酶抑制剂及其混合物。21.根据权利要求18或19所述的方法，其中: (a)所述紫杉烷选自由以下组成的组:紫杉醇(Taxol?)、多西他赛(Taxoterel?)、IDN5390.GRN1005 及其混合物； (b)所述长春花生物碱选自由以下组成的组:长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其混合物； (c)所述放射增敏剂选自由以下组成的组:尼莫拉唑、甲硝唑、米索硝唑及其混合物；并且 (d)所述钙蛋白酶抑制剂选自由以下组成的组:钙蛋白酶抑素、AK275、钙蛋白酶抑制剂1、钙蛋白酶抑制剂I1、钙蛋白酶抑制剂II1、钙蛋白酶抑制剂IV、钙蛋白酶抑制剂V、钙蛋白酶抑制剂XI和钙蛋白酶抑制剂XII。22.根据权利要求18或19所述的方法，其中向所述受试者共施用多于一种类型的NCS-1-保护性组合物。23.根据权利要求18或19所述的方法，其中共施用多于一种类型的CIAE诱导抗癌活性成分和NCS-1-保护性组合物。24.根据权利要求18或 19所述的方法，其中在所述CIAE诱导抗癌活性成分施用之前约一小时至约四小时向所述受试者共施用所述NCS-1-保护性组合物。25.根据权利要求20所述的方法，其中在所述CIAE诱导抗癌活性成分施用之前约一小时至约四小时向所述受试者共施用所述NCS-1-保护性组合物。26.根据权利要求21所述的方法，其中在所述CIAE诱导抗癌活性成分施用之前约一小时至约四小时向所述受试者共施用所述NCS-1-保护性组合物。27.根据权利要求22所述的方法，其中在所述CIAE诱导抗癌活性成分施用之前约一小时至约四小时向所述受试者共施用所述NCS-1-保护性组合物。28.根据权利要求23所述的方法，其中在所述CIAE诱导抗癌活性成分施用之前约一小时至约四小时向所述受试者共施用所述NCS-1-保护性组合物。29.根据权利要求24所述的方法，其中在所述CIAE诱导抗癌活性成分施用之前约一小时至约四小时向所述受试者共施用所述NCS-1-保护性组合物。30.一种治疗方法，其包括通过向所述患者联合施用药学有效量的选自由AV411 (异丁司特)、锂盐、丙戊酸、钙蛋白酶抑制剂、氯丙嗪或其混合物组成的组的NCS-1-保护性组合物来降低罹患乳腺癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌并且正在用选自由紫杉烷、长春花生物碱、放射增敏剂或其混合物组成的组的诱导CIAE抗癌活性成分进行治疗的患者中的化疗诱导的不良反应(CIAE),包括外周神经病变和/或心血管不良反应。31.根据权利要求30所述的方法，其中在所述诱导CIAE抗癌活性成分施用之前约一小时至约四小时向所述受试者共施用所述NCS-1-保护性组合物。32.一种判定罹患癌症并且为用抗癌活性成分治疗的候选者的受试者将因为此种治疗而显现CIAE症状的可能性的方法，所述方法包括在施用所述抗癌活性成...

【专利技术属性】
技术研发人员：芭芭拉·艾利希，萨拉·罗克威尔，詹尼弗·本博，
申请(专利权)人：耶鲁大学，
类型：
国别省市：