二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本发明专利技术涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本发明专利技术还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
本专利技术涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。本专利技术还涉及这些二氢嘧啶类化合物同其他抗病毒剂组成的组合物，和含有这些组合物的药物，及其用于治疗和预防乙型肝炎(HBV)感染的应用。
技术介绍
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床表征一尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。被许可用于治疗慢性肝炎治疗的常规药剂是干扰素和拉米夫定(Iamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定(Iamivudine)具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC) >的 IC5tl 值为 300nM(Science，299 (2003)，893-896)。Deres等报道了以Bay41_4109、Bay39_5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现了较好的药物代谢参数(Science，299 (2003)，893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成 核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66 (2003)，2273-2279)。目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。专利技术摘要本专利技术涉及到新型氮唑类化合物和治疗与预防HBV感染的方法。特别地，本专利技术所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制HBV感染。一方面，本专利技术涉及一种如式(I)或(Ia)所示的化合物， O R1 ~YxR入人R3R4 ⑴ O R1 R人 N 人 R3 (Ia)或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中:A 为一个键、-O-、-S-或-NR5-;RS-X-A;所述X 为-(CR7R7a)m-或-C(=0)_;所述Z为式(II)或式(IIa)所示的子结构式:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)或(Ia)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：A为一个键、?O?、?S?、或?NR5?；R为?X?Z；X为?(CR7R7a)m?或?C(＝O)?；Z为式(II)或式(IIa)所示的子结构式：其中，各B独立地为一个键、?(CR7R7a)m?、或?C(＝O)?；各W独立地为CR7、或N；各Y独立地为?(CR7R7a)m?、?O?、?S?、?S(＝O)q?或?NR6?；R1为芳基或杂芳基；R2为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基或烷氧羰基；R3为芳基或杂芳基；R4为氢、或者C1?C4烷基；R5为氢、烷基、?(CR7R7a)m?C(＝O)O?R8、烯基或炔基；各R6独立地为烷基、?(CR7R7a)m?C(＝O)O?R8、烯基或炔基；各R7a和R7独立地为氢、F、Cl、Br、烷基、卤代烷基、?(CH2)m?OH或?(CH2)m?C(＝O)O?R8；各R8和R8a独立地为氢、烷基、卤代烷基、氨基烷基、Boc?NH?烷基、烷氧基、?(CH2)m?OH、?(CH2)m?C(＝O)O?(CH2)m?H、或?(CH2)m?OC(＝O)?(CH2)m?H；各R9独立地为?(CR7R7a)t?OH、?(CR7R7a)m?S(＝O)q?R8、?(CR7R7a)m?OS(＝O)q?R8、?(CR7R7a)m?S(＝O)qO?R8、?(CR7R7a)m?C(＝O)?R8、?(CR7R7a)m?C(＝O)O?R8、?(CR7R7a)m?C(＝O)O?(CR7R7a)m?OC(＝O)O?R8、?(CR7R7a)m?C(＝O)O?(CR7R7a)m?OC(＝O)?R8、?(CR7R7a)m?C(＝O)O?(CR7R7a)m?C(＝O)O?R8、?(CR7R7a)t?OC(＝O)?R8、三唑基、四唑基或?(CR7R7a)m?C(＝O)N(R8)2；且当R9为?(CR7R7a)t?OH时，R3为芳基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、或三嗪基；各n独立地为1、2或3；各t独立地为1、2、3或4；各m独立地为0、1、2、3、或4；各q独立地为0、1或2；和其中，所述的芳基、杂芳基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、烷氧基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、三嗪基、杂环基和杂环基烷基可以任选地被氢、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、氰基、羟基、硝基、烷氨基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、?(CR7R7a)m?C(＝O)O?R8a、卤代烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、?(CR7R7a)m?C(＝O)N(R8a)2或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代。FDA0000371396150000011.jpg,FDA0000371396150000012.jpg...

【技术特征摘要】
2012.08.24 CN 201210303033.4;2013.04.03 CN 2013101.一种如式⑴或(Ia)所示的化合物， 2.根据权利要求1所述的化合物，其中: 所述Z为如式(III)或式(IIIa)所示的子结构式: 3.根据权利要求2所述的化合物，其中: 所述Z为如下所示的子结构式: 4.根据权利要求1所述的化合物，其中: R3为C6-Cltl芳基或者5-6元的杂芳基，所述杂芳基和芳基可被一个或者多个选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CR7R7a)m-C( = O) O-R8a, - (CR7R7a)m-C( = O) N(R8a)2 或三氟甲磺酰基的取代基单取代或相同或不同的多取代； 各R7a和R7独立地为氢、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-(CH2)m-OH或-(CH2)m-C( = O) O-R8 ；各R8a和R8独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氨基C1-C4烷基、Boc-NH-C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、-(CH2) m_0H、-(CH2) m_C( = 0)0-(CH2)m_H、*-(CH2)m-0C( = 0)-(CH2)m_H。5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R3为以下的子结构式: 6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R3为以下的子结构式: 7.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1为C6-Cltl芳基，其中所述芳基可被氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3，5_ 二(三氟甲基)苯基或三氟甲基单取代或相同或不同的多取代； R2为氢、或C1-C4烷基； R5为氢、或C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，任青云，刘辛昌，S·戈尔德曼，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：