本发明专利技术涉及一种高包封率、释药稳定的聚乳酸溶菌酶药物微球制备方法。该方法选用溶菌酶为原药，通过乳液核壳二步聚合的方法，以传统高分子量聚乳酸树脂将原药以高结晶态包裹在微球内。通过该方法制备的药物微球，可作为片剂、针剂及胶囊，克服了传统高分子缓释药物包封率低、释药速率不稳定以及药物残渣体内富集的缺陷，同时药物微球原料成本低、制备过程耗能少，污染小，大大降低生产成本，减轻患者经济负担。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种以聚乳酸为基体树脂，以溶菌酶为原药，利用乳液聚合的方法，用生物可降解高分子材料将药物完全包裹，进而制备出高包封率、释药稳定的聚乳酸溶菌酶药物微球。通过该方法制备的药物微球，可作为片剂、针剂及胶囊，克服了传统高分子缓释药物包封率低、释药速率不稳定以及药物残渣体内富集的缺陷，同时药物微球原料采用已经工业化生产的聚乳酸树脂，相比实验室制备的聚乳酸树脂，具有成本低、制备过程耗能少、制备污染小的特点，大大降低了产品成本，减轻患者经济负担。
技术介绍
天然高分子在生物相容和生物降解方面有着优良的性质，来源于自然界、产量丰富、价格便宜、稳定无毒、成膜性或成球性好，是最常用的医用微球材料，但是其降解不均匀以及一些特定的自然属性也限制了其使用的范围。近年来人工合成的可生物降解的高分子材料由于无毒无刺激性，成膜性或成球性很好，化学稳定性高，生物相容性好，可控性强，受到了高度重视，并广泛应用于医学领域的科学研究之中。例如，在药物缓释体系中，生物降解型聚酯是研究较多的材料，其中引人注目的是聚乳酸、聚羟基乙酸及其共聚物聚乳酸是一种新型高分子聚合物，是以乳酸为单体经缩聚反应合成的生物可降解高分子材料，它无毒、无刺激性，具有良好的生物相容性，可生物降解吸收，强度高、可塑性好、易加工成型。聚乳酸在生物体内经过酶分解，最终形成二氧化碳和水，不会在重要器官内聚集，是一种备受关注的新兴可生物降解的生物医用高分子材料。因此，聚乳酸可作为药物控释载体在生物医学上有重要的应用。其载药形式主要包括聚乳酸微球、聚乳酸纳米微粒、聚乳酸纤维等等。作为可工业化生产的工艺方法，复乳-液中干燥法为最有效的方法，常规做法是将药物的水溶液或混悬液加入到溶有聚合物的有机相中，搅拌或超声振荡使成初乳(W/0型)，再转入到含有稳定剂的水溶液中，匀化成复乳(w/0/w型)，除去有机溶剂，洗涤干燥即得。其主要优点是蛋白质在微球中分散较均匀，制备的微球突释较少；缺点是工艺过程需要控制的变量多，对蛋白质活性影响较大，工`艺放大较为困难。溶菌酶(Iysozyme)又称胞壁质酶(muramidase)或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶(N-acetylmuramide glycanohydrlase),是一种能水解致病菌中黏多糖的碱性酶。主要通过破坏细胞壁中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡糖之间的β -1, 4糖苷键，使细胞壁不溶性黏多糖分解成可溶性糖肽，导致细胞壁破裂内容物逸出而使细菌溶解。溶菌酶还可与带负电荷的病毒蛋白直接结合，与DNA、RNA、脱辅基蛋白形成复盐，使病毒失活。因此，该酶具有抗菌、消炎、抗病毒等作用。但是，由于溶菌酶只有在等电点(PH 10.5)附近才能结晶，而血液PH在7.34-7.45区间，传统溶菌酶药物功效难免大打折扣。本专利技术正是利用了聚乳酸的生物可降解性，将等电点结晶后的溶菌酶包覆，在引入人体后，微球中药物在血液中缓慢释放，保证了溶菌酶的药效，同时残余聚乳酸微球被人体代谢为二氧化碳和水排出体外，不会造成体内残留富集。
技术实现思路
本专利技术利用控制溶菌酶粒子在等电点附近，并进而实现最佳结晶态；之后选取常规PLA树脂溶液态基体，通过不同相态的乳液将溶菌酶晶体粒子包覆，之后去除溶剂，经清洗，过滤，水洗、干燥等步骤，进而合成出聚乳酸/溶菌酶缓释药物。【具体实施方式】如下: 1、溶菌酶晶体粒子的制备 将溶菌酶原药粉末溶于乙醇水溶液(乙醇:水=4:1)，超声波震荡，直至无可视固体悬浮物；将水相乳化剂若干，滴入溶菌酶溶液中，并通过氢氧化钠溶液调节PH至10.5区间，之后放入冰箱中0°C条件下冻干，待用。2、聚乳酸/溶菌酶药物粒子的制备 将溶剂将聚乳酸基体树脂完全溶解，之后将溶液态聚乳酸投入装有稳定剂的溶液中，震荡，均匀分布；将I步骤制备的溶菌酶冻干粉若干，加入聚乳酸复合溶液中，加入油相乳化剂若干，经超声波震荡，离心震荡(4000 R/MIN)，旋转蒸发仪脱出溶剂，乙酸乙酯洗涤、水洗、过滤、干燥，最终获得聚乳酸/溶菌酶微球。3、药物缓释性能的表征及控制方法 取溶菌酶原药，稀释若干倍数并配置0.01,0.02,0.03,0.04,0.06mg/ml浓度的标准溶液，并在固定波长处测试其紫外吸光度数值，绘制标准曲线。取2步骤制备的缓释微球若干，加入到4:1的乙醇水溶液中，超声波震荡60秒，离心震荡(4000 R/MIN) 15分钟，取上清液，在特定波长处测试吸光度，并根据标准曲线比对，得出溶液浓度，之后得出载药量及包封率数值。取2步骤制备的缓释微球若干，加入到4:1的乙醇水溶液中，装于溶出仪中，每2小时取一次上清液，之后在特定波长处测试吸光度，按照标准曲线比对，得出累计释药率数值。微球载药量及缓释性能的控制手段如下: 1)油相、水相乳化剂的用量 2)溶菌酶的结晶度 3)乳液合成的时间、震荡速度 4)聚乳酸的分子量 5)溶菌酶投药量及结晶度 具体实施例: 实施例一 将溶菌酶原药粉末IOOmg溶于乙醇水溶液(乙醇:水=4:1)，定容至100ml，超声波震荡，直至无可视固体悬浮物；将吐温-60乳化剂10滴，滴入溶菌酶溶液中，并通过氢氧化钠溶液调节PH至10.5区间，之后放入冰箱中0°C条件下冻干，待用。取IOml氯仿将IOOmg聚乳酸基体树脂完全溶解，之后将溶液态聚乳酸投入装有含2%聚乙烯醇8000稳定剂的溶液中，震荡，均匀分布；将I步骤制备的溶菌酶冻干粉IOmgJ入聚乳酸复合溶液中，加入司班80乳化剂10滴，经超声波震荡，离心震荡(4000 R/MIN)，旋转蒸发仪脱出溶剂，乙酸乙酯洗涤、水洗、过滤、干燥，最终获得聚乳酸/溶菌酶微球。取溶菌酶原药，稀释若干倍数并配置0.01,0.02,0.03,0.04,0.06mg/ml浓度的标准溶液，并在固定波长处测试其紫外吸光度数值，绘制标准曲线。取2步骤制备的缓释微球若干，加入到4:1的乙醇水溶液中，超声波震荡60秒，离心震荡(4000 R/MIN) 15分钟，取上清液，在特定波长处测试吸光度，并根据标准曲线比对，得出溶液浓度，之后得出载药量及包封率数值。取2步骤制备的缓释微球若干，加入到4:1的乙醇水溶液中，置于溶出仪中，每2小时取一次上清液，之后在特定波长处测试吸光度，按照标准曲线比对，得出累计释药率数值。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高包封率、释药稳定的聚乳酸溶菌酶药物微球制备方法，通过合成核壳聚乳酸微球，克服了传统高分子缓释药物包封率低、释药速率不稳定以及药物残渣体内富集的缺陷，同时药物微球原料成本低、制备过程耗能少，污染小，大大降低生产成本。
【技术特征摘要】
1.一种高包封率、释药稳定的聚乳酸溶菌酶药物微球制备方法，通过合成核壳聚乳酸微球，克服了传统高分子缓释药物包封率低、释药速率不稳定以及药物残渣体内富集的缺陷，同时药物微球原料成本低、制备过程耗能少，污染小，大大降低生产成本。2.根据权利要求1所述的药物微球合成步骤中，乳化剂包括司班-60、司班-80、吐温-80、OP-1O的一种或几种乳化剂协同添加，用量为总体质量的0.广2%。3.根据权利要求1所述的药物微球合成步骤中，聚...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾宇冲，翟春熙，宁可，
申请(专利权)人：黑龙江鑫达企业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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