杂芳基化合物及其使用方法技术

本文提供了杂芳基化合物、其合成方法、包含该化合物的药物组合物、及其使用方法。在一种实施方式中，本文提供的化合物可用于治疗、预防和／或控制各种疾病，如CNS疾病和代谢性疾病，包括但不限于，例如，神经性疾病、精神病、精神分裂症、肥胖症和糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基化合物及其使用方法I.相关申请的引用本申请要求于2011年1月11日提交的美国临时专利申请第61／431,769号的优先权，将其全部内容以引用方式并入本文。II.
本文提供了用于治疗各种病症或疾病的杂芳基化合物，如中枢神经系统的病症或疾病和代谢性疾病。本文还提供了包含所述化合物的组合物，及其使用方法。III.
技术介绍
中枢神经系统(CNS)疾病以不同的严重程度影响了广泛的人群。例如，精神分裂症是一种不明原因的精神病理学疾病，其通常在成年早期第一次出现，并且特征在于，例如，精神病症状、阶段性的进展和发展、以及社会行为和专业能力的退化。典型的精神病症状包括思想内容的障碍(例如，多重的、零碎的、不连贯的、难以置信的或只是妄想的内容，或困扰的想法)和心态的障碍(例如，丧失联想、想入非非、无条理或难以理解)，以及感知障碍(例如，幻觉)，情绪障碍(例如，表面的或不足的情绪)，自我认知障碍，目的障碍、冲动障碍和人际关系障碍，以及精神运动障碍(例如，紧张症)。其他症状也与该疾病相关。参见例如DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，第四版，美国精神病学会(1997)(DSM-IVTM)。精神分裂症可以分类成不同的亚组。例如，偏执型的特征在于妄想和幻觉，而不存在思维障碍、行为紊乱和情感淡漠。错乱型也被称为青春型精神分裂症，特征是同时存在思维障碍和情感淡漠。紧张型的特征为显著的精神运动障碍，包括紧张性木僵和蜡样屈曲(waxyflexibility)的症状。在未分型中，存在精神病症状，但不满足偏执型、错乱型或紧张型的标准。精神分裂症的症状通常表现为三大类，即阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状是那些表现超出正常经验的症状，如幻觉、语无伦次和妄想。阴性症状是患者遭受正常经验缺乏的症状，如快感缺乏、缺乏动力、不能体验快感和缺乏社交互动。认知症状涉及精神分裂症患者中的认知障碍，如缺乏持续性注意力、记忆障碍和缺乏决策力。目前的抗精神病药物在治疗阳性症状时有些许效果，但在治疗阴性症状或认知症状时效果较差。例如，目前的典型或非典型的抗精神病药物不能解决精神分裂症的认知症状或阴性症状，并且仅治疗约40％的患者的阳性症状。认知障碍包括认知功能或认知领域下降，所述认知功能或认知领域例如工作记忆、注意力和警惕性、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理与问题解决，例如执行功能、处理速度和／或社交认知。特别地，认知障碍可以表现为注意力缺乏、思维混乱、思考缓慢、理解困难、注意力不集中、解决问题障碍、记忆力差、难以表达想法、难以整合想法、感觉和行为，或难以消除不相关的想法。焦虑不安是公认的行为障碍，其具有一系列症状，包括敌意、极度兴奋、冲动控制差、紧张和不合作。焦虑不安在老年人中常见，并且通常与例如由阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病导致的以及由影响血管的疾病如中风导致的痴呆，或由脑部的多发性中风引起的多发梗死性痴呆相关。据估计，5％年龄为65岁及以上的人，以及高达20％年龄为80岁及以上的人患有痴呆。在这些患者中，将近半数显示行为障碍，如焦虑不安、神志恍惚和暴力爆发(violentoutbursts)。焦虑不安的行为也可以显示在认知正常的老年人中，并且显示在患有精神疾病而不是痴呆的人中。痴呆的特征在于几种认知障碍，包括显著的记忆缺损并且可以单独存在，或是多种疾病的潜在典型特征，所述疾病包括但不限于，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和多发性硬化症。因此，仍然非常需要各种CNS疾病的有效的治疗。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是由二十一个基因编码的酶的超家族，并且根据结构和功能细分为十一个已知的家族。PDE是调节酶，其在蛋白的C端部分具有催化结构域，在N端部分具有调控元件。PDE水解PDE环核苷酸例如环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的磷酸二酯键，将其转化为相应的单磷酸酯。cAMP和cGMP充当细胞内第二信使，调节广泛的细胞内过程。例如，在神经元中，cAMP和cGMP激活环核苷酸依赖性激酶和在突触传递的急性调节和在神经元分化和存活中涉及的随后的蛋白的磷酸化。因此，PDE是多种生理过程的重要的调节剂。PDE在有机体中表达不同，并且环核苷酸信号在单个细胞中高度区分。因此，不同的PDE同工酶可以发挥不同的生理功能。选择性地抑制不同的PDE家族或同工酶的化合物可以提供另外的治疗益处，更少的副作用，或两者兼有。PDE-10于1999年被首次报导(Soderling等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1999,96,7071-76；Loughney等人，Gene,1999,234,109-17；Fujishige等人，J.Biol.Chem.，1999,274,18438-45)。同源筛选显示小鼠PDE-10A作为PDE-10酶家族的第一个成员。人PDE-10序列与大鼠和小鼠PDE-10酶都高度同源。与先前确定的PDE家族相比，PDE-10酶家族具有较低程度的序列同源性。PDE-10可以水解cAMP(Km=0.26μM)和cGMP(Km=7.2μM)，并且cGMP的Vmax比cAMP的Vmax高五倍。PDE-10A主要在大脑中表达，也在睾丸中发现。PDE-10AmRNA和蛋白在脑组织中很丰富，并且主要检测到在纹状体的中型多棘神经元(MSN)中具有高水平，在哺乳动物物种中保守分布。纹状体MSN提供向基底神经节回路的输入，影响行动选择和执行，并抑制不希望的对感官刺激的响应。PDE-10A已成为用于开发新型抗精神病药物的新兴靶标。已显示PDE-10A的抑制提高纹状体组织中的cAMP和cGMP水平，并且在精神分裂症的动物模型中不仅显示出对阳性症状的疗效，也显示出对阴性症状和认知症状的疗效。PDE-10A也用于治疗代谢性疾病，如糖尿病、肥胖和代谢综合征。在本申请的本节中引用的任何参考文献不应解释为承认这样的参考文献是本申请的现有技术。IV.
技术实现思路
本文提供了式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或其立体异构体：A-L-B(I)其中，A、L和B如本文别处所定义。该化合物用于治疗各种疾病或病症，如CNS疾病和代谢性疾病。本文还提供了包含本文所提供的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物和剂型。本文所提供的组合物和剂型还可以包括一种或多种另外的活性成分。本文还提供了用于治疗、预防和／或控制各种疾病的方法，所述疾病如CNS疾病和代谢性疾病，例如，使用本文提供的化合物和组合物治疗、预防和／或改善疾病的一种或多种症状。在一种实施方式中，本文所提供的疾病包括但不限于，精神分裂症、精神病、认知障碍、情绪障碍、注意缺陷障碍和神经退行性疾病。在一种实施方式中，所述疾病包括但不限于，神经性疾病、精神分裂症、精神分裂症相关的疾病、精神分裂症谱系障碍、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、情感性精神分裂障碍、精神分裂症样障碍、妄想痴呆、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想症、精神病、具有精神病构成的疾病(diseasehavingapsychosiscomponent)、精神病性障碍、短暂性精神障碍、阿尔茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共有型精神障碍、物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的化合物：A?L?B(I)或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中L为?(C(R10)2)m?、?CR10＝CR10?、?K?C(R10)2?、?C(R10)2?K?或?S?；K为?NR11?、?O?或?S?；m为2或3；A为X为(i)CR1或N；或(ii)O或NR2；每个Y独立地为N或CR3；每个Z独立地为N或C；如果A含有1、2、3或4个氮环原子；B为或B1为O、S或NR8；B2为CR9或N；R1为氢、卤素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基；R2为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羰基或磺酰基；每个R3独立地为(i)氢、卤素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、酰胺基、羰基、巯 基、亚磺酰基或磺酰基；或(ii)出现的两个邻近的R3与其相连的原子一起形成芳环或杂芳环；R4和R5与其相连的原子一起形成单环或多环芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环；R6为氢、卤素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、杂烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基；R7为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羰基或磺酰基；R8为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羰基或磺酰基；R9为氢、卤素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、杂烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基；每个R10独立地为氢、卤素或烷基；和每个R11为氢或烷基。FDA0000375797950000012.jpg,FDA0000375797950000013.jpg,FDA0000375797950000014.jpg,FDA0000375797950000015.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.01.11 US 61/431,7691.式(I)所示的化合物：A–L–B(I)或其药学上可接受的盐，其中A为且每个Y独立地为N或CR3；条件是A含有2、3或4个氮环原子；使得A-L-B为或B为B1为O、S或NR8；B2为CR9；每个R3独立地为氢、卤素或C1-6烷基；R4和R5与其相连的原子一起形成单环或多环的下列基团：具有6至20个环原子的芳基、具有5至20个环原子的杂芳基、具有3至20个碳原子的环烷基或具有3至20个环原子的杂环基，其中所述杂芳基含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述杂环基含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子；R6为氢、卤素或C1-6烷基；R8为氢或C1-6烷基；R9为氢、卤素或C1-6烷基；和每个R10独立地为氢、卤素或C1-6烷基。2.如下结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：3.根据权利要求1所述的化合物，其中，每个R10独立地为氢或甲基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R10为氢。5.根据权利要求3所述的化合物，其中，至少一个R10为甲基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，L为–CH2–CH2–、–CH(Me)–CH2–或–CH2–CH(Me)–。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，L为–CH(Me)–CH2–或–CH2–CH(Me)–。8.如下结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：9.根据权利要求1和6–7中任一项所述的化合物，其中，B为：10.根据权利要求1和6–7中任一项所述的化合物，其中，R4和R5及与其相连的原子一起形成单环，B为双环系统。11.根据权利要求1和6–7中任一项所述的化合物，其中，R4和R5一起形成多环，B为三环系统。12.根据权利要求11所述的化合物，其中，B为：其中，环C是5-元或6-元杂芳基环或5-元至7-元环烷基或3-元至8-元杂环基，其中所述5-元或6-元杂芳基环含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子，且其中所述3-元至8-元杂环基含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子；每个R12独立地为氢或C1-6烷基。13.根据权利要求12所述的化合物，其中，R8为氢或甲基。14.根据权利要求12所述的化合物，其中，R12为氢。15.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II-A)：或其药学上可接受的盐。16.根据权利要求15所述的化合物，其具有式：或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求15和16中任一项所述的化合物，其中，每个R3独立地为氢、甲基、乙基或卤素。18.根据权利要求15和16中任一项所述的化合物，其中，R10为氢。19.如下结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：20.如下结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：21.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II-B)：或其药学上可接受的盐。22.根据权利要求21所述的化合物，其具有式：或其药学上可接受的盐。23.根据权利要求21和22中任一项所述的化合物，其中，每个R3独立地为氢、甲基、乙基或卤素。24.根据权利要求21和22中任一项所述的化合物，其中，R10为氢。25.如下结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：26.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II-C)：或其药学上可接受的盐。27.根据权利要求26所述的化合物，其具有式：或其药学上可接受的盐。28.根据权利要求26和27中任一项所述的化合物，其中，每个R3独立地为氢、甲基、乙基或卤素。29.根据权利要求26和27中任一项所述的化合物，其中，每R10为氢。30.如下结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：31.根据权利要求1和6-7中任一项所述的化合物，其中A为32.根据权利要求31所述的化合物，其中A为33.根据权利要求31所述的化合物，其中A为34.根据权利要求12所述的化合物，其中B为35.式(I)所示的化合物：A–L–B(I)或其药学上可接受的盐，其中A为L为–(C(R10)2)m–；B为环C是5-元或6-元杂芳基环、或5-元至7-元环烷基、或3-元至8-元杂环基，其中所述5-元或6-元杂芳基环含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述3-元至8-元杂环基含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子，其中环C任选经一个或多个R12取代；每个R3独立地为氢或C1-6烷基；每个R10独立地为氢或C1-6烷基；R8为氢或C1-6烷基；每个R12独立地为氢或C1-6烷基；以及m为2。36.根据权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C是5-元或6-元杂芳基环。37.根据权利要求36所述的化合物或其药...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·埃默森·坎贝尔，菲利普·琼斯，迈克尔·查尔斯·赫维特，
申请(专利权)人：桑诺维恩药品公司，
类型：
国别省市：