Sanglifehrin衍生物及其制备方法技术

尤其提供了式(I)和(II)的化合物及其在治疗中的用途，特别是用于治疗病毒感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Sangl ifehr in衍生物及其制备方法前言本专利技术涉及Sanglifehrin类似物，其可用作亲环素抑制剂，例如在治疗病毒感染、特别是通过RNA病毒如丙型肝炎病毒(HCV)和HIV的感染中，和/或作为免疫抑制剂例如用于预防移植排斥和作为抗炎剂例如用于炎症性病症。本专利技术还提供了其在医疗中使用的方法，尤其是用于治疗HCV感染，以及用作免疫抑制剂或抗炎剂，或在产生进一步在医疗上有用的化合物中用作中间体的方法。专利技术背景丙型肝炎丙型肝炎病毒(HCV)是正链RNA病毒，其感染是输血后肝炎的主要原因。HCV是最常见的慢性血液性感染，也是美国肝病死亡的主要原因。世界卫生组织预测有超过1.7亿慢性HCV感染携带者，约为世界人口的3%。在未治疗的HCV感染患者中，约70% -85%发展成慢性HCV感染，从而具有发展成肝硬化和肝细胞癌的高风险性。在发达国家，50-76%的肝癌和三分之二的肝移植均是由于慢性HCV感染导致(Manns等，2007)。除肝病外，慢性感染的患者还可能发展成其他慢性HCV相关的疾病，并成为向他人的传染源。HCV感染引起非肝并发症，例如关节痛(关节疼痛)、皮疹、以及内脏器官损伤(主要是肾)。HCV感染代表了一类重要的全球健康保健负担，而且当前并无用于丙型肝炎的疫苗(Strader 等，2004 ； Jacobson 等 2007 ；Manns 等，2007Pawlotsky, 2005 ；Zeuzem&Hermann,2002)。 HCV的治疗现有的标准护理(SoC)是皮下注射PEG化的干扰素-a (pIFN α )和口服施用抗病毒药物利巴韦林24-48周。治疗成功的定义为持续的病毒响应(SVR)，其定义为在治疗结束和6个月后血清中无HCV RNA。SoC的总体响应率主要依赖于基因型和治疗前HCV RNA水平。患有基因型2和3的患者相比感染基因型I的患者更易对SoC响应(Melnikova，2008 ；Jacobson 等，2007)。大量HCV患者不能对SoC治疗产生充分应答，或由于副作用不能耐受治疗，导致整个过程中频繁出现问题。SoC的总体临床SVR率仅为约50% (Melnikova，2008)。耐药性的发展是治疗失败的另一潜在因素(Jacobson等2007)。SoC在某些不被视为治疗候选患者中是禁忌的，例如以往有显著抑郁或心脏病史的患者。通常导致治疗中断的SoC副作用包括流感样疾病、发烧、疲劳、血液学疾病、贫血、白细胞减少症、血小板减少症、脱发和抑郁(Manns 等，2007)。考虑到SoC长期治疗的副作用、耐药性的出现以及总成功率的差强人意，HCV感染治疗亟需更有效和更安全的新治疗方式。新治疗的目的包括改进的效果、改进的毒性、改进的耐药性、改进的生命质量和最后改善患者的顺应性。HCV生命周期较短，因此在药物治疗期间产生耐药性是很常见的。目前正在开发新的、靶向特异性的丙肝(STAT-C)抗病毒治疗药物，也称为直接作用的抗病毒药(DAA)，其靶向病毒蛋白如病毒RNA聚合酶NS5B或病毒蛋白酶NS3 (Jacobson等,2007 ;Parfieniuk等,2007)。此外，还正在开发祀向人蛋白(例如亲环素)而非病毒靶标的新化合物，其预期能够使药物治疗过程中耐药性发生率降低(Manns等，2007 ；Pockros, 2008 ；Pawlotsky J-M,2005)。亲环素抑制剂亲环素(CyP)是一族细胞内蛋白，其具有促进蛋白构象变化和折叠的肽酰-脯氨酰-顺反式异构酶活性。CyP涉及细胞过程如转录调节、免疫应答、蛋白分泌和线粒体功能。人感染期间，HCV病毒在其生命周期内募集CyP。最初，认为CyP刺激促进RNA复制的HCV非结构蛋白NS5B RNA聚合酶的RNA结合活性，但是还存在若干假说，包括需要CyP PPIase活性。CyP的各种同工型，包括A和B，被认为与HCV的生命周期有关(Yang等，2008 ；Appel等，2006 ;Chatterji 等，2009 ;Gaither 等，2010)。在小鼠(Colgan 等，2000)和人 T 细胞(Braaten和Luban, 2001)中产生敲除的能力表明CyPA对于细胞生长和生存而言是任选的。在细菌(Herrler 等，1994)、链孢霉属(Neurospora) (Tropschug 等，1989)和酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae) (Dolinski等1997)中观察到CyPA同系物中断的类似结果，因此，抑制CyP代表了治疗HCV感染的新的和有吸引力的宿主靶点，以及对现有SoC或STAT-C药物的新的可能添加，其目的是增加SVR，防止耐药性出现并降低治疗副作用。本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据以下式(I)或式(II)的化合物或其可药用的盐：其中：R1、R2、R3、R4和R5独立地表示H、F、Cl、Br、C2?6链烯基或C1?10烷基，其中所述烷基的一个或多个碳原子任选地被选自O、N和S(O)p的杂原子替换，其中p表示0、1或2且其中所述烷基的一个或多个碳原子任选地被羰基替换且其烷基可任选地被一个或多个卤素原子取代；X1、X2、X3、X4和X5独立地表示C或N，且在表示N的任何这些基团的情况下所连接的取代基不存在；条件是当R1、R3、R4和R5均表示H且X1、X2、X3、X4和X5均表示C时，则R2不能表示OH；包括其任何互变异构体；或其异构体，其中显示为反式的C26、27位C＝C键为顺式；并且包括其甲醇加成物，其中通过C?53酮和C?15羟基以及甲醇的结合形成缩酮。FDA00003691513900011.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.12.20 GB 1021522.6;2011.08.08 GB 1113626.41.根据以下式(I)或式(II)的化合物或其可药用的盐: 2.如权利要求1所定义的根据式(I)或式(II)的化合物或其可药用的盐，其中X1表/Jn C ο3.如权利要求1所定义的根据式(I)或式(II)的化合物或其可药用的盐，其中X2表/Jn C ο4.如权利要求1所定义的根据式(I)或式(II)的化合物或其可药用的盐，其中X3表/Jn C ο5.如权利要求1所定义的根据式(I)或式(II)的化合物或其可药用的盐，其中X4表/Jn C ο6.如权利要求1所定义的根据式(I)或式(II)的化合物或其可药用的盐，其中X5表/Jn C ο7.如权利要求1至6任一项所定义的根据式(I)或式(II)的化合物或其可药用的盐，其中R1' R3、R4和R5独立地选自H、F、Cl, CF3> OH和C^6烷基。8.如权利要求1至7任一项所定义的根据式(I)或式(II)的化合物或其可药用的盐，其中R2选自H、F、Cl、CF3、OH、NH2和C卜6烷基。9.如权利要求8所定义的根据式(I)或式(II)的化合物或其可药用的盐，其中R2表示0H。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·J·摩斯，M·A·格雷戈里，B·威尔金森，S·G·肯德鲁，C·J·马丁，
申请(专利权)人：纽洛维弗制药有限公司，
类型：
国别省市：