作为气溶胶团的伊洛前列素的给药制造技术

本发明专利技术涉及可用于治疗肺部疾病如肺动脉高血压的新方法、组合物和试剂盒。具体而言，提供用于吸入疗法的伊洛前列素的可气溶胶化组合物。其通过团式吸入法给药，其对患者友善、有效且耐受性良好。团式吸入法可例如使用基于振动网格式技术的有效喷雾器来完成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为气溶胶团的伊洛前列素的给药专利
本专利技术涉及通过气溶胶疗法治疗患者的方法、组合物和试剂盒。专利技术背景 伊洛前列素(Iloprost)为合成的前列环素类似物。其模拟前列环素(也称为PGI2或依前列醇Gpoprostenol))的至少一些生物活性，已知前列环素减少动脉阻力、抑制成纤维细胞生长、降低血小板凝聚，并且人们相信其参与抗炎和抗有丝分裂过程。根据IUPAC，伊洛前列素的化学名称是 5- {(E) - (IS，5S, 6R, 7R) -7-羟基-6 [ (E) - (3S, 4RS) -3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-环[3.3.0]辛-3-亚基}戊酸，但其也称为(E)_(3aS，4R, 5R, 6aS)-六氢 _5_ 羟基-4- [ (E) - (3S, 4RS) -3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-A2(IH)，Λ -并环戊二烯戊酸。更精确而言，伊洛前列素是指4R和4S非对映体的比例为约53:47的混合物。其是油性物质并可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和pH 7的水性缓冲液，微溶于PH 9的水性缓冲液，并且极微溶于蒸馏水以及pH 3和pH 5的水性缓冲液。分子式为C22H32O4，其对应于360.49的分子量。伊洛前列素用于治疗肺动脉高血压、硬皮病、雷诺氏现象(Raynaud’sphenomenon)和某些类型的缺血。其可作为用于吸入的水溶液(Ventavis?,在美国由Actelion Pharmaceuticals销售，并且在欧洲和一些其他国家由Bayer Pharma销售)来获得，其用于肺动脉高血压的气溶胶治疗。也由Bayer Pharma和Actelion销售的伊洛前列素的可注射制剂(IlomedirO，其也用于治疗PAH。Ilomedin?可以I mL安瓿的形式来获得，其中伊洛前列素浓度为20 Pg/mL。在某些国家，似乎也以其他小瓶大小和浓度来销售。根据US处方信息(2011年12月发布的版本)，Ventavis?中的无活性成分是氨丁三醇(tromethamine)、乙醇、氯化钠、用于调节pH的盐酸以及注射用水。该制剂也可描述为包含呈伊洛前列素氨丁三醇形式(即伊洛前列素的氨丁三醇盐)的伊洛前列素。肺性高血压(PH)是严重和可能危及生命的疾病，其特征在于肺循环血压升高，通常伴随头晕、昏厥、呼吸急促和运动耐受力不足。目前，WHO将肺性高血压(PH)分为5类，其中肺动脉高血压(PAH)为I类。肺动脉高血压可进一步区分为原发性肺动脉高血压(IPAH)和遗传性肺动脉高血压(HPAH)以及其他形式，后者因摄入药物和毒素所引起或与其他疾病(例如结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高血压、先天性心脏病、血吸虫病或慢性溶血性贫血)有关。尤其对于严重的肺动脉高血压，通常认为前列环素和前列环素类似物是最有效的治疗选择。前列环素本身或依前列醇(FlolarO可作为可注射制剂来使用，其需要通过中央静脉导管来输注。其非常不稳定并且甚至在给药期间也需要冷却。更稳定的合成前列环素类似物是曲前列尼尔(treprostinil) (Remodulin?),其可静脉内或皮下给药；然而,皮下注射通常很疼。伊洛前列素具有较长的清除半衰期，其可静脉内(IlomedirO或通过吸入(Ventavis?)给药。最近，已将曲前列尼尔的可吸入形式(Tyvaso?)引入市场。可吸入伊洛前列素(Ventavis?)以两种浓度(分别为10 Pg/mL和20 Pg/mL)销售，并且每天使用 HaloLite? AAD?、Prodose? AAD? 吸入器系统、Venta Neb? 或 I_neb? AAD?吸入器系统给予6至9次。Prodose?和HaloLite?吸入器是市场上不再销售的喷射喷雾器。Venta Neb?是超声喷雾器，而I_neb?系统(其是目前推荐的吸入系统)是基于更先进的振动网格式喷雾器技术。使用具有10 Pg/mL伊洛前列素的制剂和一种喷射喷雾器给予2.5 μg伊洛前列素的单一剂量耗时约4至5分钟，而5.0 μδ剂量耗时约8至10分钟。在使用1-neb?系统时给药持续时间略短，分别需要约3.2分钟(对于较低剂量，2.5 μδ)和约6.5 分钟(对于较高剂量，5.0 Kg)(参见 Ventavis? 10 Mikrogramm/ml Losung fiir einenVernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, 2011 年 7 月)。5 Mg 的单一剂量也可使用具有20 Pg/mL伊洛前列素的制剂来给药(在可获得该制剂的国家)，其在使用1-neb? AAD?吸入器系统时吸入耗时约4分钟。然而，在实践中，患者经常经历比从受控临床试验报导的更长的吸入时间(10至15 min)。在使用Ventavis?的吸入治疗的背景下，2.5 Pg或5.0 μg的单一剂量一般理解为自吸入装置的管嘴递送的伊洛前列素的剂量(参见Ventavis? 10 Mikrogramm/ml Losungfiir einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, 2011 年 7 月)。考虑到所需的给药频率和每一给药循环的持续时间，使用可吸入伊洛前列素似乎并不非常方便或对患者友善。然而，之前已认为通过增加气溶胶递送速率来缩短给药时间不可行。事实上，在测试对于给予可吸入伊洛前列素具有高输出速率的超声喷雾器的适应性时，其可能显著缩短给药时间，研究者认为，由于严重不良事件的预期，伊洛前列素在吸入溶液中的浓度不得不减小以使治疗仍可充分耐受。例如，Gessler等人,Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost insevere pulmonary hypertension, Eur.Respir.J.17:14-19 (2001)表述在伊洛前列素的情况下，对缩短吸入时间的较强偏向。作者陈述，基于对常规的喷射喷雾器和更有效的超声喷雾器的物理气溶胶特征的比较，在超声喷雾器情形下，在管嘴递送2.8 μg单一剂量的吸入时间可能已从12分钟缩短至2分钟。然而，人们认为这在治疗中不可行，且必须防止快速吸入，这是由于初步的右心导管研究已显示，全身性不良效应(血压降低、全身血管阻力降低、潮红、下颚痛等)可能与伊洛前列素的该快速吸入有关。因此，研究人员决定在使用超声喷雾器时将伊洛前列素吸入溶液的浓度从10 Kg/mL降低至5 Pg/mL，从而使使用该装置的吸入时间为4分钟。因此，使用可吸入伊洛前列素的疗法对于患者而言仍不方便且费时。因此，仍需要改良通过肺部途径给予伊洛前列素的患者友善性。本专利技术的目标是提供该改良疗法，其比常规治疗更方便。另一方面，本专利技术的目标是提供用于给予可吸入伊洛前列素的方法、组合物和试剂盒，其克服了常规的伊洛前列素气溶胶疗法的至少一个已知缺点。专利技术概述 本专利技术提供伊洛前列素或伊洛前列素的盐的药物组合物，其用作用于肺部给药的气溶胶。其特征在于，有效单一剂量的活性成分以气溶胶化形式提供，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入(bolus inhalation)。团式吸入或气溶胶团的吸入与常规喷雾方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分，所述组合物用作气溶胶以用于肺部给予需要其的患者，其中以气溶胶化形式提供一定量的包含有效单一剂量的活性成分的组合物，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.26 EP 11163659.31.药物组合物，其包含选自伊洛前列素及其盐的活性成分，所述组合物用作气溶胶以用于肺部给予需要其的患者，其中以气溶胶化形式提供一定量的包含有效单一剂量的活性成分的组合物，以用于在2分钟或更短时间内进行团式吸入。2.如权利要求1所述的组合物，其中吸入所述量需要12次或更少次呼吸动作。3.如权利要求2所述的组合物，其中吸入所述量需要8次或更少次呼吸动作。4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其是使用吸入器来给予，所述吸入器适于以气溶胶化形式在0.5 mL/min或更大输出速率下发射该组合物。5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其是使用吸入器来给予，所述吸入器适于以气溶胶化形式在5 μg伊洛前列素/分钟或更大速率下发射该组合物。6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其是使用吸入器来给予，所述吸入器适于在每一吸入期中，在发射预定体积的气溶胶后立即发射预定体积的无气溶胶空气。7.如权利要求6所述的组合物，其中该预定体积的无气溶胶空气是在每一吸入期结束时通过所述吸入器发射0.2至2秒的时间段。8.如权利要求6或7所述的组合物，其中该预定体积的气溶胶是在每一吸入期中通过所述吸入器发射3至6秒的时间段。9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述吸入器选自定量吸入器、软雾吸入器和振动网格式喷雾器。10.如前述权利要求中 任一项所述的组合物，其中吸入一定量的包含有效单一剂量的组合物需要不超过4次呼吸动作。11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中有效单一剂量为约1.5Pg至约5.0Mg。12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有10Pg/mL或更大的浓度。13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述浓度为10Pg/mL且有效单一剂量为2.5 Pg，或其中所述浓度为20 Pg/mL且有效单一剂量为5 Pg。14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物配制为水溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：T格斯勒，T施梅尔，W泽格尔，R福斯温克尔，
申请(专利权)人：艾克蒂维罗有限责任公司，
类型：
国别省市：