本发明专利技术提供了治疗或预防疟疾的方法，其包括，给动物施用有效量的式(I)的化合物：Q-Y-R1-R2(I)，其中Q、Y、R1和R2如本文中所述。也提供了抑制动物中的寄生虫的疟原虫表面阴离子通道的方法。本发明专利技术也提供了药物组合物，其包含与任意一种或多种由式II、V和VI代表的化合物相组合的由式(I)表示的化合物。也提供了所述药物组合物在包括人类的动物中用于治疗或预防疟疾或用于抑制疟原虫表面阴离子通道的用途。本发明专利技术也提供了clag3氨基酸序列和有关的核酸、载体、宿主细胞、细胞群体、抗体和药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防疟疾的疟原虫表面阴离子通道抑制剂对相关申请的交叉引用本专利申请要求2011年4月12日提交的美国临时专利申请号61/474,583的权益，其通过引用整体并入本文。通过引用并入电子提交的材料在本文中通过引用整体并入计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表，其与本文同时提交，并如下识别：一个名称为“709937ST25.txt”的84,990字节ASCII(文本)文件，日期为2012年3月6日。
技术介绍
疟疾，是世界上最重要的传染病之一，是通过蚊子传播的，并且由4种疟原虫（Plasmodium）寄生虫（恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)、三日疟原虫(P.Malariae））引起。症状包括发烧、寒战、头疼、肌肉疼、疲劳、恶心和呕吐、腹泻、贫血和黄疸。还可能发生抽搐、昏迷、严重贫血和肾衰竭。其保持为全球主要的死亡原因，特别是在5岁以下的非洲儿童中的主要死亡原因。尽管在流行地区在许多年内的重复感染导致部分的免疫性，但是这些成年人仍遭受显著的发病率和劳动力的丧失。在非洲每年由于疟疾导致的损失估计为120亿美元。目前对于疟疾没有可用的有效疫苗。因此，治疗主要依赖于抗疟药，如氯喹。因为一些疟疾寄生虫对于每种可用的抗疟药具有获得性的耐受性，所以需要发现和研发新的抗疟药。
技术实现思路
本专利技术提供了治疗或预防疟疾的方法，其包括：给动物施用有效量的式I的化合物。也提供了抑制动物中的寄生虫的疟原虫表面阴离子通道的方法。本专利技术也提供了药物组合物，其包含与一种或多种抗疟疾化合物相组合的由式I表示的化合物，例如，由式II、V和VI表示的那些。也提供了所述药物组合物用于在动物（包括人类）中治疗或预防疟疾或用于抑制疟原虫表面阴离子通道的用途。预见到，本专利技术的化合物和/或药物组合物会通过任意数目的机制抑制疟原虫表面阴离子通道和/或治疗或预防疟疾，例如，通过抑制寄生虫clag3基因家族的一个或多个成员。本专利技术的化合物的实施方案具有一个或多个优点，包括、但不限于：对所述离子通道的高亲和力，对所述离子通道的高特异性，没有细胞毒性或低细胞毒性，不同于现有抗疟药的化学结构，和药物样特征。本专利技术也提供了clag3氨基酸序列和有关的核酸、载体、宿主细胞、细胞群体、抗体和药物组合物。本专利技术也提供了治疗或预防动物中的疟疾的方法和在动物中刺激针对寄生虫的疟原虫表面阴离子通道的免疫应答的方法，所述方法包括：给所述动物施用有效量的本专利技术的clag3氨基酸序列和有关的核酸、载体、宿主细胞、细胞群体、抗体和药物组合物。附图说明图1的图显示了使用指定浓度的ISPA-28(μM)时山梨醇诱导的等位基因交换克隆HB33rec随时间(分钟)的渗透性裂解动力学(裂解百分比)，所述ISPA-28是根据本专利技术的一个实施方案的化合物(参见下面段落[0033]中的式A)。图2的图显示了平均值±均值标准差(S.E.M)。HB33rec的ISPA-28剂量(μM)-应答(标准化的P)(圆圈)。该剂量应答是HB3和Dd2的剂量应答(分别是顶部和底部的实线)之间的中间值。图3A的图显示了在PLM培养基中的Dd2(空心三角形)或HB3(实心圆圈)随ISPA-28浓度(μM)而变化的存活百分比。实线代表与双因素(two-component)指数式衰减的最佳拟合。图3B的图显示了3μMISPA-28对指定的亲本系和后代克隆的寄生虫生长抑制百分比的平均值±均值标准差。图4A的图显示了下述情况下的PSAC抑制的ISPA-28剂量应答的平均值±均值标准差：在7C20系的运输选择之前(B)和之后(C)，随后进行PLM生长选择(A)。图4B的图显示了下述情况下的2个clag3等位基因clag3.1和clag3.2的表达比：在7C20系的(运输)选择之前(未选择)和之后，随后进行PLM生长选择(生长)。条代表2-4个单独试验各自的重复的平均值±均值标准差。图5A的图显示了Dd2-PLM28系中的PSAC抑制的ISPA-28剂量应答(黑色圆圈，最多5次测量各自的平均值±均值标准差)。实线反映了7C20中的clag3.1和clag3.2表达的剂量应答(分别是顶部和底部线)。图5B的图显示了使用ISPA-28(PLM28-rev)，在clag3.1的基于运输的选择之前和之后，在对数标度上呈现的定量Dd2-PLM28中的clag3和嵌合基因的相对表达的比率。具体实施方式在恶性虐原虫在人红细胞(RBC)中大约48小时的周期过程中，恶性虐原虫必须增加红细胞(RBC’s)对宽范围溶质的渗透性。电生理学研究鉴定疟原虫表面阴离子通道(PSAC)是这些变化的分子机制。PSAC的功能特征不同于那些已知的人离子通道。这些特征包括非典型的门控(gating)、独特的药理学、和无比的选择性特性。罕见的特征是，尽管所述通道对阴离子和体积大的营养物的宽泛渗透性，但是PSAC具有相对于Cl-大于100,000-倍排出Na+的能力。在其它宽泛选择性通道中尚未报道这种单一小溶质的外排水平；这对于寄生虫存活是重要的，因为更高的Na+渗透性将在高Na+血清中产生感染的RBCs的渗透性溶解。PSAC在寄生虫营养物获取中起重要作用。通过PSAC，糖、氨基酸、嘌呤、维生素、和磷脂生物合成的前体显著增加地被摄入到感染的RBCs中。这些溶质中的多种在未感染的RBCs中具有可以忽略的渗透性，并且必须由外界提供以在体外维持寄生虫生长。如通过感染了啮齿动物、鸟类、和灵长动物疟疾寄生虫的红细胞研究所确定的那样，PSAC在不同疟原虫物种中是保守的。通道的门控、电压依赖性、选择性、和药理学均是保守的，这表明PSAC是高度约束的（constrained）完整膜蛋白。其在红细胞膜上的表面位置赋予相对于埋藏在被感染的RBC内的寄生虫靶标的概念上的优点。PSAC在被感染的RBCs上的暴露位置迫使直接接近血清中的拮抗剂，并且通过药物排出排斥抗性。相反，在寄生虫区室内起作用的药物必须穿过至少三层膜障碍才能到达其靶标；针对氯喹和甲氟喹（mefloquine）的临床耐药性似乎与由其作用位点的外排相关。几乎所有可用的PSAC拮抗剂在体外以适当高于通道抑制所需要的那些浓度的浓度抑制寄生虫生长。通过clag3疟原虫基因家族的成员，可以确定PSAC-抑制剂相互作用。Clag3.1(也被称作RhopH1(3.1)和PFC0120w)和clag3.2(也被称作RhopH1(3.2)和PFC0110w)是恶性疟原虫和间日疟原虫中的clag多基因家族保守成员。Clag3.1和clag3.2位于恶性疟原虫染色体3上。clag3.1基因序列由Genbank登记号124504714和XM_001351064(SEQIDNO:1)表示。SEQIDNO:1阐述了不含非翻译区的clag3.1基因的mRNA序列。clag3.1基因的蛋白产物(被称作细胞粘连相关的无性蛋白3.1)的序列由Genbank登记号XP_001351100和CAB10572.2(SEQIDNO:2)表示。clag3.2基因序列由Genbank登记号124504712和XM_001351063(SEQIDNO:3)表示。SEQIDNO:3阐述了不含非翻译区的clag3.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗或预防动物的疟疾的方法，所述方法包括：给所述动物施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：Q?Y?R1?R2??(I)，其中：Q选自由以下组成的组：与芳基稠合的二氧代杂环、与杂环基团连接的杂环酰氨基、烷基、与杂环酰氨基稠合的杂环基团、芳氨基羰基、氨基、杂环酰氨基和杂环氨基，除了氨基以外，它们中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、氨基、烷基、芳基、羟基烷基、卤代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、脲基和甲酰基；Y是键、S、SO2或酰氨基；R1是选自由以下组成的组的二价基团：具有至少一个氮原子的杂环、哌啶基、哌嗪基、芳基、具有至少一个与烷基氨基连接的氮原子的杂环、苯并稠合杂环基、与亚氨基四氢嘧啶基团稠合的杂环基、和与杂环酰氨基稠合的杂环基，它们中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、氨基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、脲基和甲酰基；R2选自由以下组成的组：芳基烯基、杂环基羰基氨基、杂环基烷基氨基、四氢喹啉基烯基、四氢异喹啉基烷基、吲哚基烯基、二氢吲哚基烯基、芳基、芳氧基烷基、芳基烷基、二唑基和喹啉基烯基，它们中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、氨基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、脲基和甲酰基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.12 US 61/474,5831.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防动物的疟疾的药物中的用途，Q-Y-R1-R2(I)，其中：Q选自由以下组成的组：甲基和异丁基；Y是SO2；R1是R2选自由以下组成的组：2.根据权利要求1所述的用途，其中抑制寄生虫的疟原虫表面阴离子通道。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物是：4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述式(I)的化合物是用于与至少一种其它抗疟疾化合物组合使用。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述至少一种其它抗疟疾化合物选自由以下组成的组：及其药用盐。6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物抑制恶性疟原虫(P.falciparum)Dd2的生长。7.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防人的疟疾的药物中的用途，Q-Y-R1-R2(I)，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：桑贾伊·A·德塞，
申请(专利权)人：美国卫生和人力服务部，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。