本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用，具体涉及一种具有亲水嵌段和具有末端羟基的疏水嵌段的两亲性嵌段共聚物，其中所述的疏水嵌段末端羟基被胆酸基团取代。亲水A嵌段选自聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮其中任意一种；其中疏水B嵌段选自聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚丙交酯-共-己酸内酯、聚乙交酯-共-己酸内酯和聚丙交酯-共-乙交酯-共己酸内酯其中任意一种。该聚合物在水性介质中可自发形成具有高度稳定性的胶束，可作为各种水难溶性药物的载体。
【技术实现步骤摘要】
高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用
本专利技术涉及一种高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用，具体涉及包含亲水A 嵌段和具有末端羟基的疏水B嵌段的两亲性嵌段共聚物及其应用。
技术介绍
聚合物胶束作为一种有效的药物运送载体已经受到广泛关注，聚合物胶束是由两亲性的高分子材料在水中自发形成的一种自组装结构，它具有疏水性内核和亲水性外壳的典型结构。其中，疏水嵌段形成包载药物的疏水性内核，而亲水嵌段包绕在外形成亲水性外壳起到保护性作用。与其它载体相比，嵌段共聚物胶束具有如下优点:(I)粒径较小， 使之不易被网状内皮组织RE S吞噬，因而能长时间在血液中循环并保持稳定，见W e i s s i g V, Whiteman KR, Torchilin VP.Accumulation of protein-loaded long-circulating micelles and liposomes in subcutaneous Lewis lung carcinoma in mice [J].Pharm Res, 1998，15(10): 1552-1556.; (2)纳米级的粒径使载药胶束在靶位表现出更佳的细胞穿透能力，参考 Maeda H，Wu J, Sawa T, et al.Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromoIecuIar therapeutics: a review [J].J Control Release, 2000，65(1-2): 271-284.； (3)具有较低的临界胶束浓度(CMC)值，参考 Lavasanifar A, Samuel J, Kwon GS.Poly (ethylene oxide)-block-poly(L-amino acid) micelles for drug delivery [J].Adv Drug Deliv Rev, 2002, 54(2): 169-190,在血液循环中不易被血液稀释而破坏胶束结构，较稳定；(4)增溶难溶性药物，将难溶性药物包裹在聚合物胶束的内核中，提高生物利用度，由于大分子胶束外部有亲水部分的保护，使其不易与蛋白质和吞噬细胞吸附与识别，不易因酶降解而失活，从而保证在血浆与组织中的停留时间，通过增加渗透与滞留效应达到被动靶向的效果。在这些具有亲水表面的纳米大小的药物载体中，聚合物胶束通常包括几百个嵌段共聚物，直径大约为20nm到lOOnm。聚合物胶束具有两个球状共-中心区域，负责荷载疏水药物的密集排列的疏水物质的核心和能在血液中长时间循环用于躲避身体RES的由亲水物质组成的外壳。尽管它们有独特的优点例如尺寸小、溶解度高、灭菌简单和控制药物释放，但是由于在体内可能出现结合了的药物被迅速释放，因此这些载体的物理稳定性是个关键问题。如果共聚物的浓度在临界胶束浓度(CMC)之上，那么胶束就是热力学稳定的。这样，使用具有低CMC值的共聚物体系就可能提高胶束的体内稳定性。动力学稳定性指的是胶束的分解速率。分解速率取决于胶束核心的物理状态。由包含具有高玻璃态转化温度的疏水嵌段的共聚物形成的胶束将比那些具有低玻璃态转化温度的胶束解离 慢。它们也可能受许多能影响胶束间单聚体交换速率的相同因素的影响。已经发现单聚体的交换速率取决于许多因素例如核心中的溶剂含量、共聚物的疏水含量以及亲水和疏水嵌段的长度。现有的聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯(mPEG-PDLLA)聚合物胶束因其具有良好的生物相容性已经进入临床研究阶段。临床前体内研究表明载紫杉醇的mPEG-PDLLA聚合物胶束相比于游离紫杉醇，其最大耐受剂量(MTD)提高了 3倍。包括肝、脾、肾在内的组织内紫杉醇药物浓度是游离紫杉醇的2-3倍。但是其物理稳定性差，载药胶束在室温下24小时即开始出现明显的药物泄漏，载药量大幅度降低。由于这个缺点的存在，该给药系统在制备、 保存以及临床应用上都受到了很大的限制。例如在制备过程中，水化的温度需要控制在35 摄氏度以下，灭菌过程中也不能接触高温。在保存方面，载药胶束只能在24小时之内保持稳定，因此也不能以溶液的形式进行运输，保存。在临床应用方面，由于该聚合物胶束向靶器官分布主要是依靠被动靶向，这一过程需要一段时间来完成，如果胶束的稳定性较差，在到达靶器官之前就会发生药物泄漏，使得疗效降低，毒性增大。因此，如何提高该聚合物胶束的稳定性是一个十分重要的问题。改进聚合物胶束稳定性的一个方法是提高聚合物的疏水性。为了这样做，就应该调节聚合物的分子量或浓度，然而，随着分子量的增加，其生物可降解性也在降低，因此， 聚合物从身体的排泄就不充分，它们聚集在器官中在那引起毒性作用。另外，在美国专利 US6458373 BI中，低水溶性药物被溶解在带有a -生育酚的乳剂形式中。根据这个专利，为了稳定乳剂，使用了作为表明活性剂的PEG化维生素E。PEG化维生素E具有与两亲嵌段共聚物相似的结构，其中嵌段共聚物包含亲水嵌段和疏水嵌段，高疏水性的生育酚提高了共聚物与低水溶性药物的亲和力，这样便能溶解低水溶性药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种药物载体，这种药物载体具有载药量大和稳定性高的特点。本专利技术是通过如下技术方案实现的:本专利技术的药物载体含有亲水A嵌段和疏水B嵌段，其结构为A-B型二嵌段共聚物或 B-A-B型三嵌段共聚物。其中所述的疏水B嵌段末端羟基被胆酸(cholic acid, CA)取代。 其中亲水A嵌段选自聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮其中任意一种；其中疏水B嵌段选自聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚丙交酯-共-己酸内酯、聚乙交酯-共-己酸内酯和聚丙交酯-共-乙交酯-共己酸内酯其中任意一种。亲水A嵌段和疏水B嵌段的重量比在10:90~90:10，优选:40:60~60:40。其中亲水A嵌段的数均分子量为396到49984道尔顿，优选:1496~5984道尔顿。 [0011 ] 其中疏水B嵌段的数均分子量为360到49968道尔顿，优选:1800~3960道尔顿。其中疏水B嵌段的末端羟基的胆酸基团取代率在5%_100%之间，优选:30_75%。本专利技术的嵌段共聚物可以用于制备载药胶束溶液，所述的制备方法为薄膜分散法、溶剂蒸发法、冻干法和透析法等。薄膜分散法即将聚合物和药物溶于一种有机溶剂中， 超声使其充分溶解之后，减压条件下，旋转蒸发除去有机溶剂得到含有药物的薄膜，再加入合适的水化介质水化薄膜，得到澄清带有乳光的载药胶束溶液，离心，微孔滤膜过滤，即得胶束溶液。溶剂蒸发法即将嵌段共聚物、药物溶于极性或非极性溶剂中，在搅拌下逐渐滴加水或与水相进行混合，然后在一定温度下下蒸去有机溶剂，即得胶束溶液。冻干法系指将药物和聚合物溶于可用于冻干的有机溶剂(乙醇、叔丁醇等)后，再与水混合，经冻干除去溶剂后即得载药胶束，经水化后形成胶束溶液。所述的嵌段共聚物胶束可以用于包载各种疏水性药物，包括抗肿瘤药物(如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、甲氨喋呤、甲环亚硝脲、去甲长春花碱、替尼泊苷、高三尖衫酯碱、羟基喜树碱等)、抗生素(如氯霉素、红霉本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高稳定性聚乙二醇?聚酯聚合物，含有亲水A嵌段和疏水B嵌段，其特征在于，疏水B嵌段的末端羟基被胆酸基团取代；其中亲水A嵌段选自聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酰胺；其中疏水B嵌段选自聚丙交酯、聚丙交酯?共?乙交酯、聚己酸内酯、聚丙交酯?共?己酸内酯、聚乙交酯?共?己酸内酯或聚丙交酯?共?乙交酯?共己酸内酯。
【技术特征摘要】
1.一种高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物，含有亲水A嵌段和疏水B嵌段，其特征在于，疏水B嵌段的末端羟基被胆酸基团取代；其中亲水A嵌段选自聚乙二醇单甲醚、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酰胺；其中疏水B嵌段选自聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己酸内酯、聚丙交酯-共-己酸内酯、聚乙交酯-共-己酸内酯或聚丙交酯-共-乙交酯-共己酸内酯。2.根据权利要求1的聚乙二醇-聚酯聚合物，其特征在于，聚合物的分子结构是A-B型二嵌段共聚物或B-A-B型三嵌段共聚物。3.根据权利要求1的聚乙二醇-聚酯聚合物，其特征在于，亲水A嵌段和疏水B嵌段的重量比为10:90~90:10，优选40:60~60:40。4.根据权利要求1的聚乙二醇-聚酯聚合物，其特征在于，其中亲水嵌段的数均分子量为396到49984道尔顿，优选1496~5984道尔顿。5.根据权利要求1的聚乙二醇-聚酯聚合物，其特征在于，其中疏水嵌段的数均分子量为360到49968道尔顿，优选1800~3960道尔顿。6.根据权 利要求1的聚乙二醇...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔明曦，曾剑夫，陈大为，朱嘉，胡海洋，赵秀丽，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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