本发明专利技术涉及一种pH敏感性修饰脂质体。该pH敏感性修饰脂质体由聚天冬氨酸或脂肪胺接枝聚天冬氨酸为脂质体修饰剂制成，其粒径分布均匀、性质稳定，具有显著的pH敏感特性及很好的靶向性。本发明专利技术还涉及一种用于制备上述pH敏感性修饰脂质体的制备方法。该方法充分利用修饰剂与脂质体表面的静电吸附作用，可以在脂质体制备的同时完成修饰剂对脂质体的修饰，即以“一步法”制备脂质体，节省了大量的制备时间。该方法操作简单、快速、成本低廉，制备效率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及PH敏感性修饰脂质体的制备方法。
技术介绍
肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，而目前治疗肿瘤的有效且常见的手段之一是药物治疗。然而，多数抗代谢类抗肿瘤药物缺乏对细胞的选择性，在抑制肿瘤细胞的DNA复制的同时亦会抑制正常细胞的DNA复制，毒性较大。目前临床使用的多数传统剂型的抗肿瘤药物生物利用度低，有些具有致敏性和严重的毒副作用，难以发挥治疗效果的同时给患者造成痛苦。脂质体是一种与生物膜结构类似的双层磷脂分子，可以使药物的体内分布发生改变，降低抗肿瘤药物的毒性。肿瘤组织间质液会出现异常酸化现象，pH低于正常组织，其pH值约为5.0。利用此特性，制备有特定PH响应修饰剂修饰的脂质体，可以实现脂质体的pH敏感性，从而实现抗肿瘤药的祀向给药。中国专利CN101049504A提供了一种简便的脂质体制备方法，以聚乙二醇甘油双酯为主要成分,可自动形成脂质体并且性质稳定,增加了脂质体的包封率。但这种脂质体缺乏良好的祀向性，无法实现在特定祀向部位定向给药，限制了它的应用范围。中国专利CN101264057A记述了一种pH敏感长循环脂质体组合物的制备方法，以羧甲基壳聚糖为修饰剂，利用羧甲基壳聚糖响应PH产生构象变化的性质实现pH敏感性，所得PH敏感长循环脂质体组合物粒径均一并可实现长效释放。然而，这种pH敏感长循环脂质体组合物的制备过程仍然遵循先制备再修饰的策略，工艺耗时较长，不利于实际应用。修饰脂质体的制备方法一般遵循“脂质体制备一修饰剂水合修饰”两步完成，目前尚无一步法制备修饰脂质体的报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种pH敏感性修饰脂质体。该PH敏感性修饰脂质体由聚天冬氨酸和/或脂肪胺接枝聚天冬氨酸为脂质体修饰剂制成，其粒径分布均匀、性质稳定，具有显著的PH敏感特性及很好的靶向性。本专利技术还提供了一种上述pH敏感性修饰脂质体的“一步法制备方法”，该方法充分利用修饰剂与脂质体表面的静电吸附作用，可以在脂质体制备的同时完成修饰剂对脂质体的修饰，即以“一步法”制备脂质体，节省了大量的制备时间。该方法操作简单、快速、成本低廉，制备效率高。为此，本专利技术一方面提供了一种PH敏感性修饰脂质体，其包括治疗药物、磷脂、表面活性剂、脂质体修饰剂，其中所述脂质体修饰剂为聚天冬氨酸和/或改性聚天冬氨酸。据本专利技术人研究发现，聚天冬氨酸(PASP)是一种生物亲和性极佳的大分子，可以响应外界PH的变化发生构象改变，将PASP及其衍生物修饰于脂质体可以获得pH敏感性的修饰脂质体。根据本专利技术，所述的聚天冬氨酸或改性聚天冬氨酸的分子量为1.0X104~IO-OXlO40据本专利技术人研究发现，在聚天冬氨酸和/或改性聚天冬氨酸作为脂质体修饰剂制备pH敏感性修饰脂质体时，当聚天冬氨酸和改性聚天冬氨酸的分子量低于1.0X IO4时，所制得的PH敏感性修饰脂质体无法发生显著的pH响应性；而当聚天冬氨酸和改性聚天冬氨酸的分子量高于10.0X IO4时，所制得的pH敏感性修饰脂质体粒径过大，极易发生聚沉。根据本专利技术，所述改性聚天冬氨酸为脂肪胺接枝聚天冬氨酸。在本专利技术的一个实施例中，所述脂肪胺接枝聚天冬氨酸所接枝的脂肪胺碳链长度为2~18。在本专利技术的另一个实施例中，为保证改性后的聚天冬氨酸保持其pH敏感性，所述脂肪胺接枝聚天冬氨酸的接枝率不超过40%。聚天冬氨酸(PASP)及其衍生物脂肪胺接枝聚天冬氨酸是一种可降解的阴离子型聚合物，富含-C00-具有响应pH发生构象变化的性质。带负电的PASP以及脂肪胺接枝聚天冬氨酸可以通过静电吸附作用连接到带正电的脂质体表面。当脂质体处于偏酸性介质的时候，修饰剂会发生构象变化而使脂质体双分子层结构被破坏，药物释出。而脂肪胺接枝聚天冬氨酸由于分子中含有脂肪链段，可以嵌入磷脂双分子层中，增加脂质体稳定性。根据本专利技术， 在所述pH敏感性修饰脂质体内，各组分按质量份计含量为: 治疗药物1份磷脂I~16份，表面活性剂I~8份，脂质体修饰剂10~120份。在本专利技术的一个实施例中，所述的治疗药物为治疗各种肿瘤性疾病的治疗药物，包括，例如阿糖胞苷、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、长春碱、紫杉类、抗叶酸制剂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、顺钼、单克隆抗体药物和基因治疗药物中的一种或几种。优选所述的治疗药物选自盐酸阿糖胞苷、盐酸柔红霉素、盐酸表阿霉素和紫杉醇中的一种或几种。 在本专利技术的另一个实施例中，所述磷脂选自甘油磷脂，包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、二磷脂酰甘油中的一种或几种。在本专利技术的又一实施例中，所述表面活性剂包括但不限于胆固醇。根据本专利技术，所述pH敏感性修饰脂质体粒径为0.1~ΙΟμπι。其可制成注射液、冻干粉针剂等。本专利技术另一方面提供了一种如上所述的pH敏感性修饰脂质体的制备方法，包括:步骤A，脂类的分散:将磷脂、表面活性剂溶于有机溶剂中混合均匀，制成脂类混合溶液；步骤B，药物加载:将药物配制成水溶液加入脂类混合溶液中，超声乳化制得药物乳液；步骤C，脂质体形成与修饰:将脂质体修饰剂溶于水中，调节pH之后加入药物乳液中，减压蒸馏制得PH敏感性修饰脂质体乳液。根据本专利技术方法，在步骤C中调节pH至7.4~10.0。本专利技术中，保证修饰剂溶液的弱碱性可以使聚天冬氨酸和脂肪胺接枝聚天冬氨酸中大量存在的-COOH充分电离，保证修饰剂与磷脂带正电头部有效结合，完成对脂质体的修饰。而若PH大于10，则过高的碱性反而会破坏脂质体的结构。根据本专利技术方法，在步骤B中，所述药物乳液为W/0型乳液。在本专利技术的一个实施方式中，所述的有机溶剂包括乙醚、二氯甲烷、氯仿或其混合物。所述超声乳化的时间为I~10分钟。优选所述超声乳化的时间为I~6分钟。如前文所述，由于生物大分子的性质多样，人们常选择不同理化性质的分子作为脂质体修饰剂，从而制备出不同功能的脂质体。目前已有的技术仍在沿用薄膜分散法、乙醇蒸发法、复乳法等传统的脂质体制备方法。即以去离子水或缓冲液作为脂质体乳液的水相，减压蒸馏得到普通脂质体后再加入所需修饰剂对脂质体进行孵育，最后得到修饰脂质体。而本专利技术提供了一种可以省略“修饰剂孵育脂质体”步骤，从而“一步”得到修饰脂质的方法。本专利技术方法是即将修饰剂溶液直接作为水相加入到载药后的磷脂体系中，在整个体系减压蒸馏的过程中直接得到修饰脂质体，不需再经过孵育过程，大大提高了生产效率。本专利技术中修饰剂辛胺接枝聚天冬氨酸实际接枝率的测定方法如下:称取约40mg辛胺接枝聚天冬氨酸,充分溶解于氣代水中，于Bruker AV600核磁共振波谱仪中检测，根据核磁共振谱图中的侧链与主链峰面积的比值计算接枝率。 本专利技术所提供的pH敏感性修饰脂质体由聚天冬氨酸和/或脂肪胺接枝聚天冬氨酸为脂质体修饰剂制成，其粒径分布均匀、性质稳定，具有显著的PH敏感特性及很好的靶向性。用于制备上述pH敏感性修饰脂质体的本专利技术的制备方法充分利用修饰剂与脂质体表面的静电吸附作用，可以在脂质体制备的同时完成修饰剂对脂质体的修饰，即以“一步法”制备脂质体，节省了大量的制备时间。该方法操作简单、快速、成本低廉，制备效率高。【附图说明】下面结合附图来对本专利技术作进一步详细说明:图1是实施例1中的PASP修饰pH敏感性脂质体的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种pH敏感性修饰脂质体，其包括治疗药物、磷脂、表面活性剂、脂质体修饰剂，其中所述脂质体修饰剂为聚天冬氨酸和/或改性聚天冬氨酸。
【技术特征摘要】
1.一种pH敏感性修饰脂质体，其包括治疗药物、磷脂、表面活性剂、脂质体修饰剂，其中所述脂质体修饰剂为聚天冬氨酸和/或改性聚天冬氨酸。2.根据权利要求1所述的pH敏感性修饰脂质体，其特征在于，所述的聚天冬氨酸或改性聚天冬氨酸的分子量为1.0XlO4~10.0X104。3.根据权利要求1或2所述的pH敏感性修饰脂质体，其特征在于，所述改性聚天冬氨酸为脂肪胺接枝聚天冬氨酸。4.根据权利要求3所述的pH敏感性修饰脂质体，其特征在于，所述脂肪胺接枝聚天冬氨酸所接枝的脂肪胺碳链长度为2~18。5.根据权利要求4所述的pH敏感性修饰脂质体，其特征在于，所述脂肪胺接枝聚天冬氨酸的接枝率不超过40%。6.根据权利要求1到5中任意一项所述的pH敏感修饰脂质体，其特征在于:在所述pH敏感性修饰脂质体内，各组分按质量份计含量为: 7.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏海佳，王丽琳，谭天伟，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：
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