氨基脂质，及其合成和用途制造技术

本发明专利技术提供了新的氨基脂质和用于合成这些化合物的便利方法。这些（阳离子）氨基脂质作为转染剂具有良好的特性。所述方法是经济的通用的两步合成，允许制备各种氨基脂质，由此导致转染剂组合文库的装配。此外，本发明专利技术提供了含有所述氨基脂质的脂质颗粒（脂质体）及其用于将生物活性剂传送至细胞中的用途。本发明专利技术还包括含有阳离子氨基脂质的脂质颗粒作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了新的氨基脂质及其合成。这些(阳离子)氨基脂质作为转染剂具有良好的特性。它们可以用于生产脂质颗粒，尤其是脂质体，允许生物活性剂传送至细胞中。合成的简单性允许以试剂盒-样方式来研发氨基脂质的组合文库。可以筛选该文库中所含化合物的特定特性，特别是各种细胞系的转染。本专利技术还包括含有(阳离子)氨基脂质的脂质颗粒作为药物的用途。背景在用于与生物活性剂(如，核酸)一起转染细胞的各种试剂中，基于脂质体的那些介导的传送已经公知是最有效的。这大部分是由于它们的效率和易于使用。脂质体是人工制备的由脂质双层制得的球形泡囊。为了将分子传送至作用位点，脂质双层可以与其他双层(如，细胞膜)融合，由此在细胞内部传送脂质内含物。由于其独特的特性，脂质体用于药物传送。脂质体在疏水性膜内包括一些水溶液；溶解的亲水性溶质不能容易地通过脂质。疏水性化合物物质可以溶解至膜中，并且以这样的方式，脂质体可以同时携带疏水性分子和亲水性分子。脂质体可以结合生物活性剂，如药物、核酸、肽等，并且用于传送这些物质，用于调控细胞生化途径。这打开了疾病新治疗的可能性。Gershon 等(Gershon H 等，Mode of formation and structural features ofDNA-cationic liposome complexes used for transfection (用于转染的 DNA-阳离子月旨质体复合物的形成模式和结构特征)，Biochemistry.1993, 32:7143-7151)陈述了在阳离子脂质体和核酸之间形成的纳米颗粒表示了一种用于将DNA和RNA传送至细胞中的有效载体。阳离子脂质体最初结合DNA分子，以形成沿着核酸的聚集泡囊簇。在临界脂质体密度，发生了两个过程，DNA诱导的膜融合和脂质体诱导的DNA缩合。DNA缩合导致缩合结构的形成，该缩合结构可以在快速、高度协作的过程中被融合的脂质双层完全包裹。对于荷负电核酸的传送，阳离子脂质是最有效的传染剂。阳离子脂质表示一类有前景的用于DNA传送的合成材料。迄今为止，存在几种商业化阳离子脂质，但用于安全且有效传送基因的阳离子脂质的数量仍然是有限的。在“Cationic liposomes for gene therapy (用于基因治疗的阳离子脂质体)”(Miller AD, Angew Chem Int Ed.1998，37:1768-1785)中，描述了大部分常用的和可购得的转染剂。然而，常规脂质合成通常需要单独优化的、多步骤合成，包括时间密集性程序，如化合物保护和去保护、使用和除去催化剂、溶剂交换和纯化。W001/42200描述了阳离子两性化合物的实例及其在药物组合物中作为转染剂的用途。该文献中公开的化合物是以耗时的多步骤合成来制得的。阳离子脂质需要与天然磷脂(称为辅助脂质)结合来形成可以更有效地结合至细胞膜中的脂质体。通过将脂质体结合DNA或药物(其单独不能通过靶细胞的膜扩散)，它们可以(无差别地)通过脂质双层传送。这种使用脂质体将DNA转化或转染至宿主细胞中称为脂转染。尽管脂质体试剂表示了现有技术关于细胞转染剂的状况，但它们具有以下缺陷:1.许多细胞系(如初级细胞)在当时不能有效地转染，即使使用脂质体试剂。2.合成相对困难和昂贵，常常导致对最终使用者而言是高价的。作为第二点的结果，许多实验室使用不太有效的、较廉价的替代品用于转染(例如，磷酸钙)。对易于合成并且对于各种细胞类型具有良好转染产量的新转染剂存在具体需求。作为替换方案，将有助于安排容易组合合成的转染剂，使得可以生产各种化合物。专利技术目的为了克服现有技术的缺陷，本专利技术的目的是提供新的阳离子氨基脂质及其合成方法。该方法应当是普通的、经济的并且易于进行。这种普通方法可以产生阳离子氨基脂质文库。这样的脂质文库(含有数百个不同脂质分子)的产生很大程度上增强了具有最佳转染试剂特性的脂质的鉴定。本专利技术的再一个目的是提供脂质颗粒，尤其是脂质体，其含有所述阳离子氨基脂质。特别地，这些脂质颗粒或脂质体应当能够通过细胞膜传送生物活性剂。另一个目的是所述脂质颗粒或脂质体用于治疗疾病的用途。专利技术描述本专利技术提供了具有以下通式(I)的新氨基脂质:本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下通式（I）的氨基脂质：其中R1和R2相同或不同，并且独立地是C6?C24烷基、C6?C24烯基、C6?C24炔基或C6?C24酰基，其可以任选被C1?C6烃基基团取代，X1和X2相同或不同，是S或S=O或S(=O)2，Y是酰胺、酯或通式的杂环酰胺，其中k和l是0至2的整数，R3和R4相同或不同，并且独立地是C1?C12烷基、C1?C12烯基或C1?C12炔基，其中烷基、烯基或炔基可以任选被C1?C6烃基基团取代，或R3和R4可以结合形成3至10个原子和0至6个选自氮、硫和氧的杂原子的任选取代的杂环，R5不存在或是氢或C1?C12烷基，以提供季胺，m是1至12的整数，并且n是2至12的整数。FDA0000431273750000011.jpg,FDA0000431273750000012.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.07 EP 110046101.具有以下通式(I)的氨基脂质: 2.权利要求1的氨基脂质，其中R1和R2相同或不同，并且独立地是C6-C24烷基，其可以任选被C1-C6烃基基团取代。3.权利要求1或2的氨基脂质，具有通式(II)的结构 4.根据权利要求1至3的氨基脂质，具有通式(Ilia)、(IIIb)或(IIIc)的结构 5.一种用于合成如权利要求1至4中任一项限定的氨基脂质的方法，其包括以下步骤: a)在UV-照射下或使用自由基引发剂，将通式(IVa)、(IVb)或(IVc)的炔烃与通式HS-R1和HS-R2的化合物反应 6.根据权利要求5的方法，包括使用氧化剂的通式(VI)的硫醚(步骤b的产物)氧化成亚砜(S=O)和...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·戴维森，P·莱夫金，李林鲜，宿薏，D·察恩纳，
申请(专利权)人：因塞拉有限公司，
类型：
国别省市：