一种丙酸氟替卡松微粒的制备方法及其用途技术

一种制备粒度D98小于5μm的丙酸氟替卡松微粒的方法，采用重结晶方法，将丙酸氟替卡松原料溶于溶剂中制成溶液，再将该溶液加入含表面活性剂的水中，析出所需粒度的丙酸氟替卡松微粒。与传统方法相比，本方法收率更高，生产成本低，无需依赖于使用特殊设备，且能耗小。本方法不产生粉尘，所用试剂无毒害，环保；产物粒度小、粒度分布窄，圆整度高、流动性好，非常适合用于作为药物制剂原料。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药领域，具体涉及一种制备粒度D98在5 μ m以下的丙酸氟替卡松微粒的方法，以及该丙酸氟替卡松微粒在制备鼻喷雾剂、吸入气雾剂和吸入粉雾剂方面的用途。专利技术背景丙酸氟替卡松是一种肾上腺激素类药物，用于预防和治疗鼻炎或哮喘等疾病。丙酸氟替卡松的常用剂型是鼻喷雾剂、吸入气雾剂和吸入粉雾剂等。在这些制剂中，丙酸氟替卡松通过呼吸道进入人体内，为了使其到达病灶并被有效吸收利用，对丙酸氟替卡松的粒度有较严格的要求。如美国药典中丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的标准为:丙酸氟替卡松的粒度要求D98在5μπι以下。而通过一般合成方法或重结晶方法得到的丙酸氟替卡松，粒度往往高达50 μ m以上。因此，为了得到粒度较小的丙酸氟替卡松微粒，需要采取特殊的方法来减小其粒度(即对其进行微粒化)。现有技术中主要使用的是机械微粉化的方法。如CN1098680C制备丙酸氟替卡松混悬制剂,所用的原料丙酸氟替卡松通过微粉化法制备。 CN101106975A公开了几种具体的丙酸氟替卡松微粉化方法:强剪切混合、球墨、气流粉碎、高压均质机研磨等。然而，机械粉碎手段对于药物的工业生产存在很大的问题，一是要依赖于昂贵的粉碎设备，如球磨机、高压均质机等，成本较高；另外，丙酸氟替卡松属于制剂剂量较小的药物，原料药的批量一般不大，因此机械粉碎过程中会有较大的损失，收率低；而且，粉碎过程不可避免地产生大量粉尘，污染环境。因此，需要一种更为经济、简便、环保的制备丙酸氟替卡松微粒的方法。
技术实现思路
:本专利技术的目的是提供一种简便、经济、环保的制备D98小于5 μ m丙酸氟替卡松微粒的方法，避免采用机械微粉化的方法。D98小于5 μ m是指制得的丙酸氟替卡松微粒成品中，粒径小于5 μ m的颗粒量占颗粒总量的98%。采用结晶法，将丙酸氟替卡松制成溶液后再析出结晶的方法，虽然可以避免机械粉碎带来的诸多问题。然而，常规的结晶方法得到的丙酸氟替卡松结晶粒度较大，只能得到几十微米左右的微粒，而丙酸氟替卡松喷雾、吸入等制剂要求丙酸氟替卡松的粒度在5 μ m以下。要使用结晶法得到低粒度的丙酸氟替卡松，就需要找出影响结晶粒度的主要因素，通过实验对比，对结晶的条件进行选择和优化。专利技术人发现:关键是寻找到适当的丙酸氟替卡松溶剂，并选择出一种适当的反溶剂。所述反溶剂是不溶解丙酸氟替卡松的液体物质。专利技术人通过反复试验，找到了关键的溶剂一二甲亚砜、N, N- 二甲基甲酰胺或聚乙二醇，以及反溶剂一表面活性剂和水的混合物，可以很好的将丙酸氟替卡松微粒化，得到适于制剂的D98小于5 μ m的丙酸氟替卡松微粒。具体的技术方案是:一种制备丙酸氟替卡松微粒的方法，采用重结晶方法，将丙酸氟替卡松原料溶于溶剂中制成溶液，再将该溶液与反溶剂混合，析出所需粒度的丙酸氟替卡松微粒；其特征是:I)所述溶剂选自二甲亚砜、N，N-甲基甲酰胺或聚乙二醇中的一种或多种。所述聚乙二醇可以是液态，如聚乙二醇200、聚乙二醇400，也可以是固态，如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，优选聚乙二醇400。当使用的溶剂为固态时，可以采用加热的方法将溶剂熔融后再将丙酸氟替卡松原料溶解。 2)所述反溶剂是表面活性剂和水的混合溶剂，所述表面活性剂可以选用药物制剂中适用的阴离子表面活性剂(如十二烷基磺酸钠)、阳离子表面活性剂(如十八烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵)、两性离子表面活性剂(如卵磷脂)或者非离子表面活性剂(如平平加O、吐温)。表面活性剂与水的质量比为0.0fl: 500。3)丙酸氟替卡松溶液与反溶剂混合时的加入方向必须是溶液加入到反溶剂中。本方法得到的丙酸氟替卡松微粒的粒度为D98小于5 μ m。以下对本方法中各物料的作用、用量等进行说明:溶剂的用量:溶剂的目的是将原料丙酸氟替卡松制成均一的溶液，因此，本领域技术人员可以根据实际的需要，选择适当的用量，只要能形成均一的溶液即可。当溶剂为固态时，可以采用加热的方法将溶剂熔融后再将原料溶解；当溶剂为液态时，为了使溶解速度更快，也可以加热。为了使成品微粒析出更快，可以对丙酸氟替卡松溶液的浓度进行一定的限定，因此，优选的溶剂用量是Ig丙酸氟替卡松使用3(T600g溶剂。反溶剂的用量:反溶剂的作用是降低原料在体系中的溶解度，使得丙酸氟替卡松微粒析出。为了使丙酸氟替卡松微粒更好的析出，可以通过试验确定溶剂与反溶剂的比例。优选的质量比为1:2飞O。反溶剂中加入表面活性剂是本专利技术的一个创新。传统的反溶剂结晶方法中往往采用水、己烷等惰性溶剂作为反溶剂，本专利技术独辟蹊径，在水中加入了表面活性剂作为反溶剂。试验证明，反溶剂中不含表面活性剂时，成品的粒度达不到要求(见对比例I);而加入微量的表面活性剂后就能使成品粒度D98达到5 μ m以下。溶液与反溶剂的混合方式是本专利技术的另一个创新。只有采用将溶液加入到反溶剂中的方式才能达到本专利技术的目的和效果，经实验证明，采用将反溶剂加入到溶液中的方式会使成品微粒的粒度偏大(见对比例2)。以下是本专利技术一种制备方式:I)将5~30重量份的丙酸氟替卡松加入到500-7000重量份的聚乙二醇中，加热搅拌使完全溶解，得到溶液A ;2)取0.2^20重量份的十二烷基磺酸钠、吐温、卵磷脂、苯扎氯铵、平平加O或/和十八烷基三甲基溴化铵，溶解于水中，再加水至17000-70000重量份，得到反溶剂B ；3)在搅拌下，将溶液A加入反溶剂B中，持续搅拌5~30min，得到含有丙酸氟替卡松微粒的混悬液。 本方法得到的丙酸氟替卡松微粒，可以用于制备鼻喷雾剂、气雾剂或粉雾剂等不同剂型的制剂。制备鼻喷雾剂:在溶剂和反溶剂体系中析出丙酸氟替卡松微粒形成混悬液后，不经处理，直接将此混悬液作为原料投料，与鼻喷雾剂常用的辅料混合，按鼻喷雾剂的常规生产工艺制备丙酸氟替卡松鼻喷雾剂。制备气雾剂:将上述得到的含丙酸氟替卡松微粒的混悬液过滤、水洗后投料，用于制备气雾剂。制备粉雾剂:将上述得到的含丙酸氟替卡松微粒的混悬液过滤、水洗、干燥后投料，用于制备粉雾剂。本专利技术的技术效果是:1.生产成本低。本专利技术方法无需依赖于使用球磨机、均质机等特殊设备，且能耗小,生产成本低。2.环保。本专利技术生产过程中不产生粉尘，所用试剂无毒害，是一种环境友好的方法。3.产物圆整度高、流动性好，适于制剂。与一般的结晶方法不同，本专利技术所得产物为椭圆形，具有圆整度高、流动性好等优点，非常适合用于制剂。4.产物粒度小、粒度分布窄。本专利技术可以得到D98小于5μπι的丙酸氟替卡松微粒。【附图说明】图1为实施例1所得产物丙酸氟替卡松微粒在1000倍光学显微镜下的图像。(图中量尺的最小刻度为?μπΟ。【具体实施方式】下面通过实施例的方法对本专利技术的技术方案进行具体说明，但实施例所用各种物料的种类和用量并不构成对专利技术技术方案的限制。以下各实施例成品粒度的检测中:所用方法为《中国药典》2010版二部附录IX E粒度和粒度分布测定法中的第三法(光散射法)，所用仪器为马尔文激光粒度分析仪。实施例1丙酸氟替卡松微粒制备方法:I)制备丙酸氟替卡松溶液A:将IOg丙酸氟替卡松加入到550g聚乙二醇400中，加热搅拌使完全溶解，得到溶液A ;2)制备反溶剂B:取2.05g吐温80和1.91g苯扎氯铵，溶解于水中，再加水至17050g，得到反溶剂B ;3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备粒度D98小于5μm的丙酸氟替卡松微粒的方法，先将丙酸氟替卡松原料溶于溶剂中制成溶液，再将该溶液与反溶剂混合，析出所需粒度的丙酸氟替卡松微粒；其特征是：1）反溶剂：含表面活性剂的水，表面活性剂与水用量的质量比为0.01～1∶500；2）丙酸氟替卡松溶液与反溶剂混合时的加入方向：必须是将丙酸氟替卡松溶液加入到反溶剂中，而不能逆向加入；3）溶剂：选自二甲亚砜、N,N?二甲基甲酰胺或聚乙二醇中的一种或多种；所述表面活性剂选自药物制剂可接受的阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或者非离子表面活性剂。

【技术特征摘要】
1.一种制备粒度D98小于5 μ m的丙酸氟替卡松微粒的方法,先将丙酸氟替卡松原料溶于溶剂中制成溶液，再将该溶液与反溶剂混合，析出所需粒度的丙酸氟替卡松微粒；其特征是: O反溶剂:含表面活性剂的水，表面活性剂与水用量的质量比为0.01~1: 500 ; 2)丙酸氟替卡松溶液与反溶剂混合时的加入方向:必须是将丙酸氟替卡松溶液加入到反溶剂中，而不能逆向加入； 3)溶剂:选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或聚乙二醇中的一种或多种； 所述表面活性剂选自药物制剂可接受的阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或者非离子表面活性剂。2.权利要求1所述的方法，所述溶液与反溶剂混合，是在搅拌下将丙酸氟替卡松溶液加入到反溶剂中，并继续搅拌5min~30min,形成含所需粒度的丙酸氟替卡松微粒的混悬液。3.权利要求1所述的方法，所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。4.权利要求1所述的方法，所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、十八烷基三甲基溴化...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰洁，陈李平，张凌远，管璐晗，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：