本发明专利技术提供了一种叶酸-镍配位聚合物纳米管，其化学式为Ni2(FA)(N2H4)3(H2O)2(OH-)2。其中，所述叶酸-镍配位聚合物纳米管由镍离子、叶酸和水合肼形成配合物，叶酸分子间的氢键和水合肼分子的桥联作用形成纳米管，所述叶酸-镍配位聚合物纳米管的长度为50～300nm、内径为5～8nm、壁厚为4～7nm。该叶酸-镍配位聚合物纳米管（CPNTs）自身具有良好的体外抗肿瘤活性，且具有较大的空腔可物理装载多种类型的抗肿瘤药物，能够特异性识别表面具有高水平叶酸受体表达的细胞，在肿瘤靶向治疗中具有潜在的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
一种叶酸-镍配位聚合物纳米管及其制备方法与应用
本专利技术属于配位化学领域，特别涉及一种叶酸-镍配位聚合物纳米管，还涉及该叶酸-镍配位聚合物纳米管的制备方法，还涉及该叶酸-镍配位聚合物纳米管在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
碳纳米管(CNTs)作为纳米药物载体是近年来国内外研究的热点。但是CNTs的生物安全性问题也引起了人们足够的重视，由于碳纳米管具有高的强度和韧性、强的表面疏水性、在细胞中易聚集、不能生物降解等特点，因此会对细胞产生毒副作用。此外，它的给药缺乏专一性等问题严重限制了它在药物载体领域的应用。基于此，人们考虑对其进行功能化修饰以提高祀向性同时降低毒副作用。功能化的CNTs改善了给药的祀向性，但它的载药和释药行为仍难以调控。因此，开发理想的靶向给药系统仍是纳米医药领域的一大挑战。随着在分子水平上的深入研究，人们发现在肿瘤细胞表面或肿瘤相关血管表面的一系列受体与肿瘤生长增殖密切相关，并在肿瘤组织过度表达。这种肿瘤特异性的受体为肿瘤治疗提供了祀点。研究证实叶酸受体(folate receptor, FR)在正常组织中的表达高度保守，但在大部分恶性肿瘤中，如卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、乳腺癌、鼻咽癌等均高度或过度表达。叶酸受体收集胞外叶酸或叶酸衍生物，通过内化方式将其带入细胞，是介导叶酸进入细胞的主要途径。叶酸受体介导的靶向给药系统正是利用肿瘤细胞和正常细胞表面FR表达的差异性，通过给药系统的叶酸与肿瘤细胞表面高表达的FR的特异性结合，来实现叶酸结合物的靶向传递，从而减少药物治疗癌症时对正常细胞的损害。叶酸(FA)的分子质量小、无免疫原性、价廉易得、稳定性好，易于与其它基团进一步进行化学键合。细胞可通过FR介 导的内吞作用将FA与药物分子的结合物吸收入胞内。在FA-药物分子结合物中，FA通过谷氨酸残基中的羧酸与药物分子结合。FA中的蝶酸残基不受影响，因此FA-药物分子结合物与细胞表面FR的亲和力基本保持不变，即FR对FA与药物分子通过化学键形成的复合物仍具有高度亲和性。肿瘤细胞表面的FR与以FA复合物为主体的递药系统结合后，细胞膜即发生内陷，FR与FA结合物形成细胞内涵体小泡而被内吞入胞内，在内涵体的酸化作用下，FA-药物分子结合物从FR中释放出来，并进而逸出内涵体，将药物释放在细胞质内，而FR又重新回到细胞膜表面。这样，递药系统既可一定程度上克服某些小分子药物因极性导致的跨膜受阻，又能使得药物选择性攻击肿瘤细胞，实现了针对特定部位病变细胞的靶向递药，从而避免对正常细胞的损伤。近年来，研究较多的一般为叶酸-脂质体、叶酸-树枝状聚合物、叶酸-聚合物胶束、叶酸-纳米球等叶酸介导的肿瘤靶向给药体系，主要仍停留在对于各类载体表面的叶酸修饰。这类传统的叶酸类药物载体存在着一些弊端:修饰方法繁琐，不易制备；载体表面的叶酸含量影响靶向输送效果，需进行载体表面叶酸含量的调控；通常抗肿瘤药物分子通过化学键连接到叶酸分子上，一定程度上影响了药物的释放。更严重的是一个FA-药物分子结合物只能递送一个药物分子，不能一次达到杀死癌细胞所需的药物剂量，导致肿瘤细胞产生抗药性。
技术实现思路
专利技术目的:为了解决现有技术存在的不足，本专利技术的第一目的是提供一种叶酸-镍金属配位聚合物纳米管。本专利技术的第二目的是提供上述叶酸-镍金属配位聚合物纳米管的制备方法。本专利技术的第三目的在于提供上述叶酸-镍金属配位聚合物纳米管在制备抗肿瘤药物中的应用。技术方案:本专利技术提供的一种叶酸-镍配位聚合物纳米管，其化学式为Ni2(FA)(N2H4)3(H2O)2(OF)20其中，所述叶酸-镍配位聚合物纳米管由镍离子、叶酸和水合肼形成配合物，叶酸分子间的氢键和水合肼分子的桥联作用形成纳米管。CPNTs具有抗肿瘤活性，同时纳米管的叶酸骨架赋予了纳米管靶向癌细胞的给药功能，纳米管的管状结构赋予了纳米管的载药功能。本专利技术还提供了上述叶酸-镍配位聚合物纳米管(CPNTs)的制备方法，包括以下步骤:(I)将叶酸与镍盐分散于乙醇水溶液中，超声混合，得混浊液；(2)将水合肼逐滴加入混浊液中，超声混合，得浆状液；(3)将浆状液进行溶·剂热反应，即得。其中，步骤(1)中，所述镍盐优选为氯化镍，可选地，只要是可溶性镍盐均可以实现本专利技术目的；所述叶酸与镍盐的摩尔比为1: (1-3);乙醇水溶液中，乙醇和水的体积比为3:(12-21);叶酸的摩尔数与乙醇的体积之比为0.5mmol: (3-5) ml ;超声时间为10_30min。其中，步骤(2)中，所述水合肼的浓度为80-90%，水合肼与浑浊液的体积比为1:(7-10)，超声时间为5-10min。其中，步骤(3)中，反应温度为120_140°C，反应时间为2_12h。本专利技术还提供了上述叶酸-镍配位聚合物纳米管(CPNTs)在制备抗肿瘤药物中的应用。所述应用，所述叶酸-镍配位聚合物纳米管(CPNTs)作为抗肿瘤药物及抗肿瘤活性化合物载体。所述应用，具体包括以下步骤:将叶酸-镍配位聚合物纳米管加入至抗肿瘤活性化合物的水溶液中，黑暗条件下振荡后，超纯水透析、离心，收集得到的固体，洗涤，干燥，即制得的抗肿瘤药物。其中，所述活性化合物为顺钼。其中，所述活性化合物的水溶液的质量百分比浓度为65-75% ;所述叶酸-镍配位聚合物纳米管与活性化合物的质量比为(40-50): (20-50)。其中，震荡时间为12_48h，透析时间为24_72h。有益效果:本专利技术提供的叶酸-镍配位聚合物纳米管(CPNTs)自身具有良好的体外抗肿瘤活性，且具有较大的空腔可物理装载多种类型的抗肿瘤药物，能够特异性识别表面具有高水平叶酸受体表达的细胞，在肿瘤靶向治疗中具有广泛的应用前景。本专利技术中的CPNTs经透射电镜检测，长度在50-300nm之间、内径为5-8nm，表面光滑、管口清晰，选区电子衍射(SAED)显示纳米管呈非晶态。经红外光谱表征，原叶酸配体的V (C=O)消失，叶酸分子通过羧基与金属形成双齿配位。经光电子能谱(XPS)表征，Ni以二价离子形态存在，叶酸羧酸基团的两个氧原子均参与了与金属的配位。经紫外吸收光谱表征，Ni(II)位于八面体配位场中。利用同步辐射光源采集纳米管样品中Ni的近边X射线吸收精细结构谱(EXAFS)，表明六个配位原子分别是四个氧原子和两个氮原子，纳米管中Ni(II)的八面体空间构型得以确证。结合元素分析和质谱数据，最终确定纳米管的化学组成为[Ni2 (FA) (N2H4) 3 (H2O) 2 (OF) 2]。MTT实验表明CPNTs自身具有良好的体外抗肿瘤活性。作为药物载体装载抗肿瘤药物顺钼(CDDP)后，递药系统CDDP-CPNTs表现出更强的肿瘤细胞抑制活性。细胞透射电镜显示，纳米管可通过内吞机制进入HeLa细胞并定位于细胞质内。激光共聚焦扫描结果显示CPNTs载药体系能与HeLa细胞表面的叶酸受体FR发生特异性结合，并在胞质内释放药物进入细胞核。具体而言，本专利技术中的叶酸-镍金属配位聚合物纳米管作为药物载体与现有各类药物载体相比，具有以下突出的优势:I)稳定可控。该CPNTs结构新颖，制备方法简单可控、化学稳定性好。2)载药量大。该叶酸-镍金属配位聚合物纳米管具有类似碳纳米管的空腔结构，形貌均一，药物装载方便，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种叶酸?镍配位聚合物纳米管，其化学式为Ni2(FA)(N2H4)3(H2O)2(OH?)2。
【技术特征摘要】
1.一种叶酸-镍配位聚合物纳米管，其化学式为Ni2 (FA) (N2H4) 3 (H2O) 2 (OF)202.根据权利要求1所述的一种叶酸-镍配位聚合物纳米管，其特征在于:由镍离子、叶酸和水合肼形成配合物，叶酸分子间的氢键和水合肼分子的桥联作用形成纳米管，所述叶酸-镍配位聚合物纳米管的长度为50~300nm、内径为5~8nm、壁厚为4~7nm。3.—种权利要求1所述的叶酸-镍配位聚合物纳米管的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)将叶酸与镍盐分散于乙醇水溶液中，超声混合，得混浊液； (2)将水合肼逐滴加入混浊液中，超声混合，得浆状液； (3)将浆状液进行溶剂热反应，即得。4.根据权利要求2所述的一种叶酸-镍配位聚合物纳米管的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，所述叶酸与镍盐的摩尔比为1: (1-3);乙醇水溶液中，乙醇和水的体积比为3:(12-21);叶酸的摩尔数与乙醇的体积之比为0.5mmol: (3-5) ml ;超声时间为10_30min。5.根据权利要求2所述的一种叶酸-镍配位聚合物纳米...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐正，王越，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：
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