用于治疗无症状性脑缺血和其它器官的缺血的FXII抑制剂制造技术

无症状性脑缺血(SBI)或其它器官的缺血可以由在医疗操作中被引入动脉系统的栓塞造成。本申请提供了在接受医疗操作的患者中施用FXII抑制剂的方法，和可用于研究缺血包括SBI和其它器官的缺血以及用于评价候选治疗剂的动物模型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗无症状性脑缺血和其它器官的缺血的FXI I抑制剂领域本申请涉及无症状性脑缺血和其它器官的缺血，在接受医疗操作的患者中施用因子XII抑制剂的方法，和可用于研究无症状性脑缺血和其它器官中的缺血以及用于评估潜在疗法的动物模型。背景无症状性脑缺血(SBI)是脑力小的缺血性损伤的病况，其为医疗操作、特别地血管操作和外科手术的副作用。缺血还可在其它器官中发生。在医疗操作期间偶然地释放入动脉循环的任何外来或内源性材料均可导致SBI或其它器官的缺血，例如弥散性栓塞性缺血。SBI是一种异质性综合征，其中栓塞物的确切来源可能变化。例如，引起SBI或其它器官的缺血的栓塞物或微栓塞物可由不同的物质(包括气泡、油、脂肪、胆固醇、凝固的血液和/或碎片)组成。通常地，缺血性损伤是弥散性的。在SBI中，脑的区域散布微栓塞物，单个病灶难以利用常规磁共振成像(MRI)来检测。例如，在造影剂注射过程中和血管探测过程中发现有微栓塞物信号(Bendszus M和 Stoll G, 5Lancet Neurol.364-372，2006)。SBI 内组织损伤的确切机制尚不清楚(Bendszus M 和 Stoll G, 5Lancet Neurol.364-372，2006)。 由于损伤的弥散性质，SBI患者通常不存在如在中风中存在的局灶性明确确定的神经功能缺损。然而，行为改变、神经心理缺损和加重的血管性痴呆经常在许多大手术(例如冠状动脉旁路术、膜置换术、颈动脉内膜切除术或支架安装)后的患者中和许多重症监护室中的具有血管介入、冠状血管造影术、动脉导管线或主动脉内反搏术(intra-aortic counterpulsation)装置的患者中看到。这些症状在医疗操作后极其普遍，但极少看作与所述操作直接相关。随着日益灵敏的成像模式例如弥散加权磁共振成像(diffusion-weighted MRI,DffI)的出现，对无明显的临床症状例如瘫痪或敏感性缺乏但确实存在脑损伤的了解日益增加。已进行手术和操作(尤其是牵涉心血管结构的那些手术和操作)的患者中高达45%产生SBI。在美国每年进行200多万次的冠状血管造影术具有11-15%的SBI风险(Bendszus M 和 Stoll G, 5Lancet Neurol.364-372，2006)。高达 26% 的经历诊断性血管造影的患者，高达54%的经历颈动脉支架术的患者以及高达45%的心脏手术后的患者可患上SBI (Bendszus M 和 Stoll G, 5Lancet Neurol.364-372，2006)。除了认知功能衰退的风险增加、中风风险增加和日益恶化的痴呆外，SBI的临床表现还包括行为和神经心理学改变(Vermeer SE等人34Strokel 126-1129，2003 ；KobayashiS等人28Strokel932-1939, 1997)。已显示SBI的存在使60-90岁的患者患痴呆的风险超过2倍，并且在神经心理学测试中导致更急剧的整体认知功能下降和恶化的行为(VermeerSE 等人 34Strokel 126-1129，2003 ；Lopez OL 等人 60Arch.Neurol.1394-1399，2003)。SBI与临床中风不同。临床中风会导致明确确定的神经功能缺损，并且通常涉及为脑供应含氧血的动脉中易损斑块的自发性破裂或归因于由心房颤动引起的心脏的血栓栓塞症。与中风相反，处于SBI风险中的患者可能不具有潜在的动脉粥样硬化疾病或者中风或血栓形成的风险因子。经历血管手术的患者可包括例如具有先天性心脏缺损的患者。因在医疗操作中引入的微栓塞物的副作用，此类在其它方面健康的患者仍然处于发生 SBI 的风险中(Harrison，s Principles of Internal Medicine 第 16 版(KasperDL, Fauci, AS, Longo, DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL eds.,2005))。因此，可从SBI的预防性疗法或治疗受益的患者群包括经历包括与血管系统的结构接触的医疗操作的患者。虽然已显示肝素能减少由动脉内脑血管造影术引起的临床无症状性栓塞性事件(Bendszus等人，Circulationll0:2110_2115，2004)，其具有相对高的颅外和颅内出血并发症的风险。此外，不清楚由不同类型的栓塞物引起的不同SBI事件是否牵涉相似的分子机制和/或可使用类似的治疗剂来治疗。期望的疗法将能减少由所有类型的栓塞物引起的缺血性损伤，包括由气泡、油、脂肪、胆固醇、凝固的血液和/或碎片组成的微栓塞物，但不影响止血(例如肝素所表现的)。因此，需要无论什么原因引起的SBI和其它器官中的缺血(例如弥散性栓塞性缺血)的安全有效的治疗。研究SBI和评价治疗的动物模型的开发一直面临挑战，因为需要产生弥散性微损伤而不引起明显的中风。因此，仍然需要SBI的现实动物模型来研究组织损伤的分子机制和评价治疗剂候选者。因子XII(FXII)是参与内源性凝血级联活化的丝氨酸蛋白酶。最近，已发现小鼠中因子XII的缺乏或抑制会减少中风模型的脑损伤，并且防止动脉血栓形成，但不增加出血的风险(W02006/066878 ；W02008/098720 ；Kleinschnitz C 等人 203J.Exp.Med.513-518，2006 ；Renne T 等人 202J.Exp.Med.271-281，2005)。与 FXII 缺陷型小鼠类似，缺乏FXII的人，即使在大型手术期间，也不遭受异常出血的痛苦(Ratnoff OD和Colopy JE,34J.Clin.1nvest.602-613, 1955 ；Colman RW, Hemostasis and Thrombosis.Basic Principles&Clinical Practicel03-122(Colman RW, Hirsch J, Mader VJ, ClowesAW, George J eds.,Lippincot t ffilliams&ffilkins, Philadelphia, 2001) ；SchmaierAH, 118J.Clin.1nvest.3006-3009，2008)。最近，Infestin-4被报导为活化的FXII (FXIIa)的新型抑制剂。Infestin是一类来源于吸血昆虫骚扰锥蝽(Triatoma infestans)(已知引起Chagas病的寄生虫克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)的主要载体)的中肠的丝氨酸蛋白酶抑制剂(CamposITN 等人 32Insect Biochem.Mol.Bi0.991-997, 2002 ；Campos ITN 等人 577FEBSLett.512-516，2004)。该昆虫使用此类抑制剂来阻止摄入的血液的凝固。Infestin基因编码4个结构域，形成可抑制凝血途径中的不同因子的蛋白质。具体地，结构域4编码作为FXIIa的强抑制剂的蛋白质(Infestin-4)。Infestin-4已被施用于小鼠而无出血并发症发生(TO2008/098720)。尽管异质性本文档来自技高网...

【技术保护点】
因子XII(FXII)抑制剂用于预防和/或治疗接受医疗操作的患者的缺血的用途，其中所述医疗操作包括与如下至少一种的接触：(a)心脏，(b)至少一种选自下述的血管：主动脉、主动脉弓、颈动脉、冠状动脉、头臂动脉、脊椎基底动脉循环、颅内动脉、肾动脉、肝动脉、肠系膜动脉，和/或靠近心脏的动脉系统的血管，(c)静脉血管，如果患者具有已知的中隔缺损的话；其中所述医疗操作包括在体内所述血管的至少一种血管中释放至少一个栓塞物，所述栓塞物可在至少一个目标器官中导致所述缺血，并且其中在所述医疗操作之前、期间和/或之后施用所述FXII抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.09 EP 11157555.1;2011.03.09 US 61/457,3601.因子XII(FXII)抑制剂用于预防和/或治疗接受医疗操作的患者的缺血的用途，其中所述医疗操作包括与如下至少一种的接触: (a)心脏， (b)至少一种选自下述的血管:主动脉、主动脉弓、颈动脉、冠状动脉、头臂动脉、脊椎基底动脉循环、颅内动脉、肾动脉、肝动脉、肠系膜动脉，和/或靠近心脏的动脉系统的血管， (C)静脉血管，如果患者具有已知的中隔缺损的话； 其中所述医疗操作包括在体内所述血管的至少一种血管中释放至少一个栓塞物，所述栓塞物可在至少一个目标器官中导致所述缺血，并且其中在所述医疗操作之前、期间和/或之后施用所述FXII抑制剂。2.权利要求1的FXII抑制剂的用途，其中所述栓塞物由气泡、油、脂肪、胆固醇、凝固的血液和/或碎片组成。3.根据权利要求1和2的因子XII抑制剂的用途，其中所述目标器官是: (a)脑，并且其中所述患者患有、已患有如下疾病或处于患所述疾病的风险中: (i)无症状性脑缺血，或 (?)由非血栓可溶解性物质引起的中风； 和/或 (b)心脏、肾、肝；和/或胃肠道器官。4.根据权利要求1至3的任一项的因子XII抑制剂的用途，其中所述医疗操作包括与至少一种或多种所述血管的内侧的接触。5.根据权利要求1至4的任一项的因子XII抑制剂的用途，其中所述医疗操作包括对至少一种或多种所述血管的夹闭。6.根据权利要求1至5的任一项的因子XII抑制剂的用途，其中所述医疗操作是包括导管、支架、气囊、移植物和/或施用造影剂中任一项或多项的血管操作。7.根据权利要求1至6的任一项的因子XII抑制剂的用途，其中所述医疗操作是血管外科手术和/或为诊断性的血管操作。8.根据权利要求1至7的任一项的因子XII抑制剂的用途，其中所述医疗操作是冠状血管造影术、颈动脉支架安装、经皮冠状动脉介入疗法、颈动脉内膜剥离术、心血管手术或狭窄肾动脉的扩张术。9.根据权利要求1至8的任一项的因子XII抑制剂的用途，其中所述FXII抑制剂包括: ⑴野生型Infestin-4多肽序列(SEQ ID NO:1)或其变体，其中变体包括: (a)野生型Infestin-4序列的N末端氨基酸2_13和所述N末端氨基酸之外的至少一个和多达5个氨基酸突变，所述突变导致与野生型Infestin-4序列的差异； 和/或 (b)来自野生型Infestin-4序列的6个保守半胱氨酸残基和与野生型Infestin-4序列有至少70%的同源性； (ii)SPINK-1 (SEQ ID NO: 2)，其被突变而包括野生型Infestin-4序列N末端氨基酸2-13，或所述突...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·纳赫伦多夫，R·魏斯勒德尔，G·迪肯内特，G·施托尔，M·诺尔特，
申请(专利权)人：德国杰特贝林生物制品有限公司，综合医院有限公司，
类型：
国别省市：