作为治疗剂的肝细胞生长因子模拟物制造技术

生成了能够起到模拟物和拮抗剂作用的小分子肽类肝细胞生长因子模拟物。这些分子已经表明或预测对众多疾病具有治疗潜力，包括痴呆、神经变性疾病、糖尿病和代谢综合征、癌症和伤口愈合不良。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为治疗剂的肝细胞生长因子模拟物联邦资助研发声明本专利技术部分地是在美国国立卫生研究院(NIH)授予的编号为MH086032的政府资助下完成的。政府对于本专利技术拥有一定的权利。序列表本专利技术包括附后的TXT文档“序列.txt”中的序列表全部内容，创建于2012年4月2日，包含1022字节，均以引用的方式包含在本文中。说明书总结
本专利技术一般涉及肝细胞生长因子(HGF)模拟物的研发，它可以起到模拟物(兴奋剂)或拮抗剂的作用。模拟物的作用:加强认知功能；作为基本的神经保护/神经再生因子；有利于创伤修复；提高胰岛素敏感性和葡萄糖运输；并减少组织或器官纤维化以防止或逆转痴呆症状，保护机体免于或逆转神经退化性疾病，有利于修复神经系统的损伤，增加组织和器官的血管化，改善受损创伤的愈合，减少或逆转器官中的纤维化改变，例如心脏、肺、肾脏和肝脏。拮抗剂的作用，例如，作为抗血管生成因子和抗癌因子，治疗不同的恶性肿瘤和疾病，例如黄斑变性和糖尿病视网膜病变，它们都和血管过度形成有关。
技术介绍
模拟物:痴呆:仅美国，就已经有大约一千万人诊断为痴呆，并且这一数字随着人口老化每年都在持续增加。治疗和照顾这些病人的成本年均超过700亿美元，并且处于快速增长中。不幸的是，当前对于痴呆的治疗选项是非常有限的并基本无效的。对这种有着重大需求并且增长迅速的健康问题的治疗手段的缺乏，导致新型和创新性的治疗手段必须尽快开发。痴呆病的核心源于神经元中减退的突触连接和内嗅皮层、海马和新(大脑)皮质中的神经元死亡的综合。因此，有效的治疗方法期望能够增加突触连接，保护神经元免于潜在的死亡诱导物，并且刺激从预先存在的神经干细胞库中丢失的神经元的替换。这些临床终端提倡神经营养因子的治疗应用，它可以介导神经发育、神经形成、神经保护和突触发生。不出所料，神经营养因子曾被认为可以作为对多种神经退化性疾病的治疗选项，包括阿尔茨海默病(见文献-Nagahara and Tuszynski, 2011; Calissano et al.，2010)。一个特别吸引人、但常常被忽视的神经营养因子是HGF，它被证明可以同时刺激神经形成(Shang etal.，2011，Wang et al，2011)和突触发生(见下面的初步研究)。HGF的用途可能代表了一种针对痴呆可行的治疗方法，这一认识并不让人惊讶。HGF是一种在多个脑部区域有效的神经营养因子(Kato et al., 2009;Ebens et al.，1996),同时它可以影响多种类型的神经元细胞。神经保护/神经再生:HGF和C-Met能够在处于发育阶段和已成年脑部及神经中活跃表达。Met系统对于中枢和周围神经系统的正常起作用是必需的。大量研究表明，HGF和C-Met在脑部多个区域表达，包括额叶皮层、室管膜下层、丘脑、小脑皮质、深灰质和用于认知的重要区域-海马。上述生物学活性还表征了 Met在脑部所起的功能，其中HGF/c-Met信号传导是神经营养性的(Honda et al.，1995)和保护性的(Zhang et al., 2000; Takeo et al., 2007 ；Tyndall and ffalikonis, 2007;Takeuchi et al.，2008)。与它在其他组织的活性相似,脑部的Met涉及发育，能够在分化、有丝分裂和神经突生成期间起到导向因子的作用(Ebens etal., 1996; Sun et al., 2002; Tyndall and Walikonis, 2007)。HGF/c-Met 信号传导同样也表明能够促进神经元损伤愈合(Trappal et al.，2008),特别是在局部缺血性脑损伤之后(Takeo et al.，2007)。HGF在神经退化性疾病动物模型中也显示具备神经保护作用，所述疾病包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。HGF的各种功能，加上它高度有效的神经营养活性，促使HGF可以作为治疗神经系统各种疾病的潜在治疗剂。肌萎缩性脊髓侧索硬化症=ALS是一种致命的突发性的神经退化性疾病，其特征在于脊髓中的运动神经元和运动皮质及脑干中的传出神经元出现退化。这种退化的影响导致逐步丧失肌肉功能，并最终导致全身瘫痪。大约90%的ALS病例被认为是随机发生的而没有已知致病源，剩余的10%似乎是家族性的，部分源自过氧化物歧化酶I (SODl)中铜/锌的不足，导致夸张的氧化压力和开放性蛋白质反应。各种ALS疾病形式的共同之处是目前均没有有效的治疗方法。尽管缺乏有效的治疗选择手段，若干研究已经强调了使用肝细胞生长因子(HGF)作为治疗剂的潜在益处。这些调查表明，在患有家族性ALS疾病的鼠科动物或大鼠模型中应用肝细胞生长因子(HGF)能够显著减慢运动神经元的退化(Aoki et al.，2009);减少助于退化过程的神经胶质增生(Kadoyama et al.，2007);延迟瘫痪的发生(Kadayama etal.，2009);和增加寿命(Sun et al.，2002)。HGF的应用可能代表了一种针对ALS可行的治疗方法，然而这一认识是不能预料到的。很早就认识HGF和它的类型I酪氨酸激酶受体c-Met在管状结构发育中的作用(Santos et al.，1993)和它们对于肝细胞和上皮来源的细胞的基本增殖、抗-细胞凋亡、有丝分裂(motogenic)和形态发生中的作用。然而，最相关的是最近认识到HGF在多个脑部区域都是有效的神经营养因子(Maina and Klein, 1993;Kato et al.，2009)和它作为运动神经元的促存活/再生因子是特别有效的(Ebens et al., 1996;Yamamoto etal., 1997;Hayashi et al., 2006;Elsen et al.，2009)。帕金森氏病:长久用于治疗很多神经退化性疾病的治疗选择方法是采用生长因子，以期防止疾病恶化，恢复丧失的功能，或者两者兼具，所述神经退化性疾病包括帕金森氏病(PD)(综述，Rangasamy et al.，2010)。然而,这一想法在临床医学水平上大部分尚未实现，因为有和脑部递药有关的限制以及成本问题。生长因子一般是代谢不稳定的大蛋白质分子，并且因为太大而不能通过血脑屏障(BBB)。因此，大部分递送方法是利用基因治疗方法，以期望生长因子能够在正确的位置高浓度长时间表达以提供临床缓解。虽然，在动物模型中已采用了大量创造性的和成功的手段，以期递送生长因子例如⑶NF (Wang etal.，2011)到脑部，但这些方法在技术上是复杂的和令人生畏的，难于在大量病人身上实施。虽然很多生长因子系统经检测为ro的潜在治疗靶标，但人们主要地、并且我们错误地认为忽视了肝细胞生长因子(HGF)/c-Met (它的类型I酪氨酸激酶-受体)系统。不过，HGF作为H)的治疗方法的潜在应用在Koike et al.，(2006)的一项研究中显示:HGF质粒直接插入到黑质(SN)将导致局部过表达HGF，并能够显著防止神经元细胞死亡和保护6-羟基多巴胺(6-0HDA)帕金森氏病大鼠模型中正常的运动功能。观察到的HGF对多巴胺能(DA)神经元的神经保护效应和它增加多巴胺能神经祖细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下通式的肝细胞生长因子（HGF）模拟物：其中R1为N?酰基、正亮氨酸基和氨基酸中之一，所述氨基酸选自于由酪氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、精氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、组氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸和S?苄基半胱氨酸所组成的组；R2为氨基酸，所述氨基酸选自于由酪氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、精氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、组氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸和缬氨酸所组成的组；R3为异亮氨酸；并且n的范围是3?6；并且其中共价键1、2和3选自于由肽键或还原型肽键组成的组。FDA0000428053150000011.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.02 US 61/471,124;2011.04.02 US 61/471,1221.一种具有以下通式的肝细胞生长因子(HGF)模拟物: 2.如权利要求1所述的HGF模拟物，其特征在于R1为N-酰基，选自于由己酰基、庚酰基、戊酰基、丁酰基、丙酰基、乙酰基和苯甲酰基所组成的组。3.如权利要求1所述的HGF模拟物，其特征在于R1为正亮氨酸基和D-正亮氨酸。4.如权利要求1所述的HGF模拟物，其特征在于R1为氨基酸，所述氨基酸选自酪氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、精氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、组氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸和S-苄基半胱氨酸。5.如权利要求1所述的HGF模拟物，其特征在于R2为酪氨酸。6.如权利要求1所述的HGF模拟物，其特征在于所述HGF模拟物为己酸-酪氨酸-异亮氨酸-(6)-氨基己酰胺。7.一种治疗组合物，包含: 至少一种具有以下通式的肝细胞生长因子(HGF)模拟物: 8.如权利要求7所述的治疗组合物，其特征在于进一步包含至少一种与所述至少一种HGF模拟物不同的其他生物活性试剂。9.如权利要求8所述的治疗组合物，其特征在于所述至少一种其他生物活性试剂选自于由抗抑郁药、精神药物和镇痛药组成的组。10.一种在有需要的受试者中强化认知功能、或者治疗或防止认知障碍的方法，包括向所述受试者给药治疗剂量的一种或多种具有以下结构通式的肝细胞生长因子模拟物: 11.如权利要求10所述的方法，其特征在于所述给药步骤为在一时间段内实施多次。12.如权利要求11所述的方法，其特征在于进一步包括下述步骤:在所述时间段内检测所述受试者的认知，并且基于检测结果调整所述HGF模拟物的给药量。13.如权利要求10所述的方法，其特征在于所述HGF模拟物为己酸-酪氨酸-异亮氨酸-(6)-氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·W·哈丁，J·W·赖特，C·C·伯努瓦，L·H·卡瓦斯，G·A·韦曼，
申请(专利权)人：华盛顿州立大学研究基金会，
类型：
国别省市：