ponatinib 的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种ponatinib的合成方法，该合成方法是以咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料与N-卤代丁二酰亚胺反应得到3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪，3-碘-4-R-苯甲酸酯反应生成4-R-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸酯，再脱去三甲基硅基得到3-乙炔基-4-R苯甲酸酯，3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪和3-乙炔基-4-R苯甲酸酯反应得到3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-R苯甲酸酯，产物与4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺反应得到ponatinib，上述R为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基中的一种。该路线工艺简单，条件温和，产品纯度高，收率高，成本较低，利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
ponat inib的合成方法
本专利技术属于生物制药领域，具体涉及抗慢性粒细胞白血病药物野生型或T315I突变型Bcr-abl融合蛋白抑制剂ponatinib的合成方法。
技术介绍
慢性粒(髓)细胞白血病(chronic myelocytic leukemia, CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生，外周血白细胞增多及脾脏肿大为主要特征。CML的分子病理学，1960年，Nowell和Hungerfor描述了 CML相关的Ph染色体，这是首次发现的与特异人类肿瘤相关的非随机染色体异常。1973年Rowley采用奎宁和姬姆萨染色技术首次证实CML中发现的Ph染色体(22q_异常)是t(9;22) (q34;qll)染色体易位所致。1982年在9q34断裂区克隆出了 ABL基因。1983年证实位于q34的基因片段易位到22号染色体上与22qll断裂区一个称为BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。Ponatinib是一种CML药物野生型或T315I突变型BCR-ABL融合蛋白抑制剂，结构式如式1:

【技术保护点】
一种ponatinib的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：a）在有机溶剂中，咪唑并[1,2?b]哒嗪与N?卤代丁二酰亚胺反应得到3?卤代咪唑并[1,2?b]哒嗪；b）在有机溶剂中，结构式如式Ⅱ的中间体（3）反应生成结构如式Ⅲ的中间体（4）；c）在有机溶剂中，中间体（4）在脱保护剂作用下脱去三甲基硅基得到结构如式Ⅳ的中间体（5）；d）在有机溶剂中，3?卤代咪唑并[1,2?b]哒嗪和中间体（5）反应得到结构如式Ⅴ的中间体（6）；e）在有机溶剂中，中间体（6）和4?((4?甲基哌嗪?1?基)亚甲基)?3?三氟甲基苯胺在碱的作用下反应得到ponatinib；上述R为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基中的一种。FDA00001941372300011.jpg,FDA00001941372300012.jpg,FDA00001941372300013.jpg

【技术特征摘要】
1.一种ponatinib的合成方法,其特征在于,包括如下步骤: a)在有机溶剂中，咪唑并[1，2-b]哒嗪与N-卤代丁二酰亚胺反应得到3-卤代咪唑并[I, 2-b]哒嗪； b)在有机溶剂中，结构式如式II的中间体(3)反应生成结构如式III的中间体(4)； 2.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法,其特征在于,所述的步骤a)中的有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，四氢呋喃，二氧六环中的一种；咪唑并[l，2-b]哒嗪和N-卤代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1-1.2 ;卤原子为溴或碘；反应时间为10-30小时。3.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的R为甲基。4.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法,其特征在于,所述的步骤b)中的有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，乙腈，乙酸乙酯中的一种；反应时间为10-30小时。5.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法,其特征在于,所述的步骤c)中的有机溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，四氢呋喃中的一种；脱保护试剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，四丁基氟化铵...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，冯玉冰，陆小云，李伟华，李宇鹏，沈梦婕，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：