二芳基胺类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种可作为分裂素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2（MEK1/2）抑制剂的二芳基胺类化合物以及它们在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。本发明专利技术的二芳基胺类化合物为一种高效选择性的MEK1/2激酶抑制剂，可用于预防或治疗恶性肿瘤，特别是在黑素瘤、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、表皮样瘤、脑瘤及肝癌治疗上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种二芳基胺类化合物，其是高效选择性的分裂素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2(ΜΕΚ1/2)抑制剂；本专利技术还涉及所述二芳基胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。
技术介绍
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinases,MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。MAPKs采用高度保守的三级激酶级联传递信号，按激活顺序为丝裂素激活的蛋白激酶-激酶-激酶(MAPKK)-MAPKK-MAPK，它们构成了一个连续的激活途径。MAPK信号级联通路能将由表面受体介导的细胞外信号传导到细胞核内部。在MAPK级联通路中,在接受细胞外信号刺激后,细胞外信号调节激酶(extracellular signalregulated kinase, ERK)是唯一能在核中聚集的物质,主要调节细胞的生长和分化。受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。MAPKs可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成。新血管生成后可为肿瘤提供更多的营养，加速肿瘤的生长，促进癌细胞的扩散。肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。对HCC的信号转导通路的研究显示，多种信号转导通路的异常参与了 HCC的发生与发展；MAPKs作为信号从细胞表面到细胞核内部的一条重要的传递途径，在肝癌细胞的信号转导链中涉及多种信号转导途径，起主要作用的有促进细胞增殖并调苄基因转录的Ras-MAPK途径和调节效应基因转录的JAK-STAT途径，其中MAPKs级联反应是这两条信号转导途径的最后共同通路，它处于关键位置，这是肝癌发病的主要原因。分裂素活化蛋白激酶/ERK激酶1/2 (mitogen-activated ERK kinase 1/2,MEK1/2)是一种苏氨酸/酪氨酸双重特异性激酶，并且是负责调节细胞生长的RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路中非常关键的组成部分，在众多肿瘤中这一信号传导通路处于组成性激活(constitutive activation)状态,加速肿瘤的生长,促进癌细胞的扩散。本专利技术的二芳基胺类化合物是高效选择性的MEK1/2抑制剂，其可以特异性地抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶 I (mitogen-activated protein kinase kinase I (MAP2K1 或 MAPK/ERK 激酶 I),从而抑制生长因子调节的细胞信号传导和肿瘤细胞的增殖。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供可作为选择性分裂素活化蛋白激酶/ERK激酶(MEK) 1/2抑制剂的二芳基胺类化合物，其可以用于制备恶性肿瘤的预防和/或治疗的药物。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案:具有通式⑴的化合物，其可药用盐或前药，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述式(I)中：R1代表氢，C1～C12饱和烷基或C2～C12的不饱和烯基或炔基或烯炔基，OCnH2n+1，OCnH2n?1，OCnH2n+1O，OCnH2n?1O，OCnH2nN，OCnH2n?2N，OCnH2n?2NO，OCnH2nNO2，OCnH2n?2NO2，NH2，N(CnH2n+1)(CmH2m+1)，NH(C6H5)，NH(C6H4W)，NH(C5H4N)或NH(C5H3NW)，其中，n和m独立地为1～12之间的整数，W为CF3、CHF2、CN、F、Cl、Br和I；R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢，C1～C12饱和烷基或C2～C12的不饱和烯基或炔基或烯炔基，CF3、CHF2、CN、F，Cl，Br或I；R9代表?CfH2f+1O，?CfH2f+1O2，?CfH2f+1N2，?CfH2f+1N2O，?CfH2f+1N2O2，?OCfH2f+1O，?OCfH2f+1O2，?OCfH2f+1N2，?OCfH2f+1N2O，?OCfH2f+1N2O2，?NCfH2f+1N，?NCfH2f+1NO，?NCfH2f+1NO2，?NCfH2f+2O，?NCfH2f+2O2，?NCfH2f+2N2，?NCfH2f+2N2O或?NCfH2f+2N2O2，其中，f为2～12之间的整数；或者，R9代表?CkH2k?1O，?CkH2k?1O2，?CkH2k?1N2，?CkH2k?1N2O，?CkH2k?1N2O2，?OCkH2k?1O，?OCkH2k?1O2，?OCkH2k?1N2，?OCkH2k?1N2O，?OCkH2k?1N2O2，?NCkH2k?1N，?NCkH2k?1NO，?NCkH2k?1NO2，?CkH2kN，?CkH2kNO，?CkH2kNO2，?OCkH2kN，?OCkH2kNO，?OCkH2kNO2，?NCkH2kO，?NCkH2kO2，?NCkH2kN2，?NCkH2kN2O，?NCkH2kN2O2，?CkH2k?2N，?CkH2k?2NO，?CkH2k?2NO2，?OCkH2k?2N，?OCkH2k?2NO或?OCkH2k?2NO2，其中，k为2～12之间的整数；X代表N，C?H，C?CnH2n+1，C?CnH2n?1，C?F，C?Cl，C?Br，C?I，C?CN，C?CF3，C?CHF2，C?CCH，C?OCnH2n+1，C?OCF3，C?OCHF2，C?OCF2CHF2或C?OCF2CF3；Y代表?CONH?，?NHCO?，?NHSO?，?SONH?，?NHSO2?或?SO2NH?；?所述二芳基胺类衍生物，以及其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢可以为氘所取代。FDA00001959313600011.jpg...

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物， 2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于:式⑴中，R6为I，R8为F，X、Y、R1, R2, R3> R4> R5> R7和R9的定义同权利要求1。3.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于:式⑴中，X为C-OCF3, Y为-SO2NH-, R4, R5和R7为氢，H R3> R6> R8和R9的定义同权利要求1。4.根据权利要求3所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷建明，朱惠霖，
申请(专利权)人：苏州迈泰生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：