一种硝苯地平控释组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种硝苯地平控释组合物，硝苯地平控释组合物由双层片芯和半透膜控释包衣组成，双层片芯由含药层及助推层组成，组合物含药层使用水混悬液制粒、助推层使用水溶液制粒。所述组合物双层片芯不使用着色剂，包衣膜以包衣液喷雾方式制备。本发明专利技术还涉及一种硝苯地平控释片的制备方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和激光打孔。本发明专利技术制备的硝苯地平控释组合物颗粒分布均匀、压片成片效果好、含量均匀，有机溶剂残留率低，溶出效果好，制备方法简单易行，有利于工业化应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种硝苯地平组合物及其制备方法，特别是涉及。
技术介绍
硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是世界畅销的药物之一，但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。控释制剂可延长药效时间，减小血药浓度峰谷现象，增加病人顺应性。由此分析，将硝苯地平制成控释制剂非常合适。国际上有名的医药企业拜耳和辉瑞均开发了硝苯地平控释片，商品名分别为ADALAT和PROCARDIA，而且他们所使用的技术均为推拉式渗透泵控释片。近年来ACTAVIS、MATRIXLABS LTD、上海现代制药有限公司、北京红林制药有限公司等国内外医药企业争相仿制。推拉式渗透泵控释片是目前用于难溶性药物控制释放理想的释药系统，也是难溶性药物缓控释制剂研究的热点，其结构如图1所示。硝苯地平推拉式渗透泵控释片由含药层及助推层组成的双层片芯和半透膜控释包衣组成，在含药层包衣膜上使用激光或机械手段形成一个或多个释药小孔。其中，含药层顾名思义，含有具有治疗活性的药物，除此之外，含药层还包含其它利于药物合理释放辅料，如混悬剂，粘合剂及润滑剂等。其中，混悬剂一般采用分子量为10~30万的聚氧乙烯。助推层，现有技术主要含有三种必要的成分，即膨胀剂、渗透调节剂和着色剂，膨胀剂遇水发生膨胀，使助推层体积迅速增加，压缩含药层中药物从激光小孔中释出，渗透调节剂用于吸收半透膜外水分大量进入助推层与膨胀剂结合，加入着色剂的目的在于区分含药层和助推层，用于在激光打孔的时候便于打孔设备识别含药层，使释药孔准确打于包衣膜的含药层一侧。此外，助推层还可能含有如粘合剂、润滑剂等其它辅料。其中，膨胀剂一般采用分子量为400-800万的聚氧乙烯，渗透调节剂一般采用氯化钠。包衣层主要由脂溶性成膜材料和水溶性成膜材料制成，其中，水溶性成膜材料又称致孔剂，其遇水发生溶解，在包衣层上形成细小的孔洞，使得外界水分可以自由进入，与助推层的膨胀剂结合，使包衣层具有半透膜的效果。其中，脂溶性成膜材料一般采用醋酸纤维素，水溶性成膜材料一般采用聚乙二醇。在硝苯地平控释片的产业化生产中发现，着色剂的加入可导致含药层与助推层两层颜色混杂，有一定的花片概率，使得含药层和助推层难以区分，在打孔时出现错误的概率很高，而打孔错误会导致药物完全无法正常释出，给药品质量带来了很大风险。但是，加入着色剂是目前现有技术区分含药层和助推层的唯一解决方式，尚未发现不使用着色剂制备硝苯地平推拉式渗透泵控释片的报道。此外，目前推拉式渗透泵双层片芯压制前对含药层及助推层中间体的准备通常有以下两种方式:一是分别将含药层及助推层物料混合均匀，压片时使用粉末直接压制成片，这种方式对双层压片机的要求很高，只有极少数的压片机能实现该功能，且在产业化生产中常常遇到两层混杂、花片的现象，影响产品质量，难以解决；另一种方式是使用有机溶剂(例如无水乙醇、丙二醇等)分别对含药层和助推层制粒，然后再进行双层压片，这种工艺可以解决花片问题，但随着环境保护观念的不断深入人心以及安全意识的不断提高，有机溶剂尤其是纯有机溶剂越来越不建议在药品生产中使用，应尽量避免，如何去除有机溶剂的残留是此方法亟待解决的问题。上海新华联制药有限公司(CN95113357.8)、扬子江药业集团北京海燕药业有限公司(CN200910130968.5)等单位均公开了硝苯地平缓控释制剂的制备方法，均是按照以上两种方法之一进行制备，未见推拉式渗透泵控释片中含药层及助推层使用水溶液或水混悬液制粒的报道。包衣方面，目前，以醋酸纤维素和聚乙二醇作为渗透泵控释制剂的控释包衣膜组分为最普遍，尤其目前还没有找到性质更优良的材料用以取代醋酸纤维素作为控释包衣材料。而醋酸纤维素在水中难溶，制备时不能采用水溶解，虽然已可见报道将醋酸纤维素制备成水分散体用以包衣，但是离产业化还很远，并且实际生产中发现使用现有技术所制备的醋酸纤维素水分散体不能达到良好的包衣效果，因此目前尚以使用有机溶剂溶解醋酸纤维素为最优选择，其中以丙酮的毒性最小，但是，由于残留的溶剂会给患者带来危害，因此，此项步骤中有机溶剂的残留问题始终是本领域高度关注的问题，如何控制包衣膜中的有机溶剂残留成为制约产品质量的关键问题之一。目前来说，一般采用控释片产品在高温下放置一定时间使有机溶剂自由挥散的方式降低残留量，但高温往往会导致有关物质增加，影响产品质量，并且产品需放置时间较长才能使残留量降到符合要求的限度以下，大大影响生产效率。北京红林制药有限公司(CN200610113984.X)、合肥华方医药科技有限公司(CN201110049292.4)、扬子江药业集团北京海燕药业有限公司(CN200910130968.5)及中国药科大学(CN201010572403.5)等单位均公开了硝苯地平推拉式渗透泵控释片的制备方法，但均未公开有效的除去丙酮的方法。
技术实现思路
如上所述，现有技术的硝苯地平控释片中粉末直接压制成片技术在产业化生产中常常遇到两层混杂、花片的现象，影响产品质量，难以解决；有机溶剂(例如无水乙醇、丙二醇等)分别对含药层和助推层制粒，然后再进行双层压片技术可以解决花片问题，但有机溶剂残留不宜控制，应尽量 避免。同时，现有技术的硝苯地平控释片中使用着色剂区分含药层及助推层的颜色，已公开的双层片压片技术在产业化生产中常常遇到两层颜色混杂、花片的现象，导致释药孔不能准确打于包衣膜含药层一侧，给药品质量带来很大风险。另外包衣液中的有机溶剂残留也是影响产品质量的问题之一，一直以来没有得到很好的解决。本专利技术的专利技术人经过长期大量试验，发现含药层使用聚氧乙烯在流化状态下喷雾硝苯地平水混悬液制粒，助推层使用聚氧乙烯在流化状态下喷雾氯化钠水溶液和粘合剂水溶液制粒，克服了聚氧乙烯制粒时遇水粘稠膨胀的问题又解决了混合均匀度的问题，同时克服了有机溶剂残留的问题。本专利技术的专利技术人经过大量试验发现，通过控制包衣膜组分比例，以及进一步控制包衣方法，提高了包衣膜的透明度，克服了现有技术推拉式渗透泵控释片包衣膜发白、透明度低的问题，达到利用硝苯地平本身的黄色即可区分含药层及助推层的效果，使得打孔时能够有效地识别颜色，避免了着色剂加入给产品质量带来的不利影响，并且，还能有效降低包衣液中的溶剂残留量。本专利技术提供了一种硝苯地平控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣组成，所述双层片芯由含药层及助推层组成，其中，药层包含硝苯地平33份，分子量为10-30万的聚氧乙烯110-150份，粘合剂0-15份以及硬脂酸镁f 3份；助推层包含分子量为400-800万的聚氧乙烯80-100份，氯化钠8~20份，粘合剂(TlO份以及硬脂酸镁f 3份；包衣膜包含醋酸纤维素20-32份及聚乙二醇2~3份，通过以下方法制得: ①含药层使用水混悬液制粒； ②助推层使用水溶液制粒。进一步地，本专利技术提供的一种硝苯地平控释组合物，通过以下方法制得:①含药层使用水混悬液制粒，包括以下步骤:于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶涨，搅拌加入硝苯地平形成混悬液，聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，顶喷制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；②助推层使用水溶液制粒，包括以下步骤:配制氯化钠水溶液，于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硝苯地平控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣组成，所述双层片芯由含药层及助推层组成，其中，含药层包含硝苯地平33份，分子量为10~30万的聚氧乙烯110~150份，粘合剂0~15份以及硬脂酸镁1~3份；助推层包含分子量为400~800万的聚氧乙烯80~100份，氯化钠8~20份，粘合剂0~10份以及硬脂酸镁1~3份；包衣膜包含醋酸纤维素24~32份及聚乙二醇2~3份，通过以下方法制得：①含药层使用水混悬液制粒；?②助推层使用水溶液制粒。

【技术特征摘要】
1.一种硝苯地平控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣组成，所述双层片芯由含药层及助推层组成，其中，含药层包含硝苯地平33份，分子量为10-30万的聚氧乙烯110^150份，粘合剂0-15份以及硬脂酸镁f 3份；助推层包含分子量为400-800万的聚氧乙烯80-100份，氯化钠8~20份，粘合剂(TlO份以及硬脂酸镁f 3份；包衣膜包含醋酸纤维素24~32份及聚乙二醇2~3份，通过以下方法制得: ①含药层使用水混悬液制粒； ②助推层使用水溶液制粒。2.如权利要求1所述的硝苯地平控释组合物，其特征在于: ①含药层使用水混悬液制粒，包括以下步骤:于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶涨，搅拌加入硝苯地平形成混悬液，聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，顶喷制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀； ②助推层使用水溶液制粒，包括以下步骤:配制氯化钠水溶液，于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶解，聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，先后向聚氧乙烯中喷入氯化钠溶液和粘合剂溶液顶喷制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。3.如权利要求1所述的硝苯地平控释组合物，其特征在于: ①双层片芯不使用着色剂； ②包衣膜以包衣液喷雾方式制备，所述包衣液包含成膜材料3.4%~6.7%、丙酮83.3%~93.0%和水3.5%~10.4%，其中成膜材料由醋酸纤维素及聚乙二醇组成。4.如权利要求3所述的硝苯地平控释组合物，其特征在于:所述包衣液包含成膜材料4.4%、丙酮88.2%和水7.4%，其中成膜材料由醋酸纤维素及聚乙二醇组成。5.如权利要求3所述的硝苯地平控释组合物，其特征在于:包衣膜以包衣液喷雾方式制备，包括包衣液喷雾，继续用水喷雾以除去包衣膜中的丙酮，干燥以除去水，重复以上操作1-5次，直至包衣膜增重符合要求。6.如权利要求1所述的硝苯地平控释组合物，其特征在于含药层粘合剂选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或几种；助推层粘合剂选自常规药用粘合剂羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或几种。7.如权利要求6所述的硝苯地平控释组合物，其特征在于含药层粘合剂为羟丙甲纤维素；助推层粘合剂为聚维酮。8.一种制备如权利要求1-7中任意一项所述的硝苯地平控释组合物的方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和激光打孔，其特征在于包含如下步骤: ①含药层颗粒制备:采用水混悬液制粒法； ②助推层颗粒制备:采用水溶液制粒法； ...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志宏，金丽丽，张素娟，杨丽霞，张旭，陈勇军，耿佳，张璇，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：